屏蔽剂及其用途制造技术

本公开内容涉及可用作用于PSMA疗法的屏蔽剂的化合物。本公开内容涉及用与一种或多种屏蔽剂组合的一种或多种放射治疗剂来治疗表达PSMA的癌症的方法。本公开内容涉及使用与一种或多种屏蔽剂组合的含有放射性核素的一种或多种显像剂的成像方法。本公开内容还涉及制备屏蔽剂的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】屏蔽剂及其用途相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2018年9月21日提交的美国临时申请序列号62/734,690的优先权，所述美国临时申请的整体公开内容通过引用并入本文。
本公开内容涉及可用作用于PSMA疗法的屏蔽剂的化合物。本公开内容涉及用与一种或多种屏蔽剂组合的一种或多种放射治疗剂来治疗表达PSMA的癌症的方法。本公开内容涉及使用与一种或多种屏蔽剂组合的含有放射性核素的一种或多种显像剂的成像方法。本公开内容还涉及制备屏蔽剂的方法。
技术介绍
前列腺特异性膜抗原(PSMA)是具有～110kD分子量的II型细胞表面膜结合糖蛋白，其包括细胞内区段(氨基酸1-18)、跨膜结构域(氨基酸19-43)和广泛的细胞外结构域(氨基酸44-750)。尽管细胞内区段和跨膜结构域的功能目前被认为是无关重要的，但细胞外结构域涉及几种不同的活性。PSMA在中枢神经系统中起作用，在其中它将N-乙酰基-天冬氨酰谷氨酸(NAAG)代谢为谷氨酸和N-乙酰基天冬氨酸。相应地，它有时也被称为N-乙酰基α连接的酸性二肽酶(NAALADase)。由于PSMA在近端小肠中的作用，它有时也被称为叶酸水解酶I(FOLHI)或谷氨酸羧肽酶(GCPII)，在所述近端小肠中，它从来自肽和小分子的聚-γ-谷氨酸叶酸和α-连接的谷氨酸中去除γ-连接的谷氨酸。PSMA被命名在很大程度上是因为其在前列腺癌细胞上的较高表达水平；然而，其对前列腺癌细胞的具体功能仍有待解决。PSMA表达在人中是高度受限的，仅存在于唾液腺组织、肾组织、小肠和大肠中的少量细胞中。当与人体中的其它器官如肾脏、近端小肠和唾液腺相比时，PSMA在恶性前列腺组织中是过表达的。较高的PSMA表达与高级别、转移性和去势抗性疾病相关。前列腺癌中的肿瘤表达通常高100到1,000倍。与许多其它膜结合蛋白不同，PSMA以与细胞表面结合的受体如维生素受体相似的方式，经历快速内在化到细胞内。PSMA通过网格蛋白包被的小窝内在化，且随后可以再循环到细胞表面或进入溶酶体。已提出PSMA的二聚体形式和单体形式是可相互转化的，尽管相互转化的直接证据存在争论。即使如此，仅PSMA的二聚体具有酶促活性，而单体则没有。PSMA还可以在其它肿瘤的新血管系统中表达，所述肿瘤例如甲状腺癌、肾透明细胞癌、膀胱移行细胞癌、结肠腺癌、神经内分泌癌、多形性成胶质细胞瘤、恶性黑色素瘤、胰腺导管癌、非小细胞肺癌、和软组织肉瘤、乳腺癌。这些癌症代表了大范围的不同肿瘤，具有不同的组织学亚型、生长速率和细胞周期时间。在一些情况下，癌症嵌入具有可变辐射耐受性的正常组织内。另外，较大沉积物的低氧区域也可能导致辐射抗性。已知这些因素和其它因素导致对传统外线束放射疗法的不同固有应答。尽管PSMA在前列腺细胞的细胞表面上的活性仍有待调查，但本文的专利技术人已认识到PSMA代表了关于生物活性剂或生物活性剂组合的选择性和/或特异性递送的可行靶，所述生物活性剂包括针对此类前列腺细胞的药物化合物。一种此类药物化合物是可用于治疗癌症的式I的化合物其中将177Lu与化合物络合以提供I-Lu，或将225Ac与化合物I络合以提供I-Ac，如WO2015/055318中所述。化合物I-Lu和I-Ac可以根据WO2015/055318中所述的方法进行制备，关于化合物I-Lu和I-Ac的制备，通过参考将WO2015/055318并入，如实施例3和实施例5中所述。另一种此类药物化合物是可用于治疗癌症的化合物Ia(又名(3S,10S,14S)-3-[(萘-2-基)甲基]-1,4,12-三氧代-1-[(1R,4S)-4-[[2-[4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]乙酰胺基]甲基]环己基]-2,5,11,13-四氮杂十六烷-10,14,16-三甲酸)，其中将177Lu与化合物Ia络合以提供Ia-Lu，或将225Ac与化合物络合以提供Ia-Ac，如WO2015/055318中所述。化合物Ia-Lu和Ia-Ac可以根据WO2015/055318中所述的方法进行制备，关于化合物Ia-Lu和Ia-Ac的制备，通过参考将WO2015/055318并入，如实施例3和实施例5中所述。化合物I或Ia可以描述为与PSMA(前列腺特异性膜抗原)特异性结合的小分子，所述PSMA在前列腺癌细胞的表面上表达。化合物I或Ia可以被表征为由以下组成：药效团配体，谷氨酸-尿素-赖氨酸；螯合剂，DOTA(能够与177Lu和225Ac络合)；以及将配体和螯合剂连接的接头。不受理论的束缚，认为基于尿素的药效团配体允许该试剂与在疾病部位处的PSMA结合并被其内在化。进一步认为，I-Lu、I-Ac、Ia-Lu或Ia-Ac的结合可以导致通过内吞作用的内在化，所述内吞作用可以提供配体及其结合的放射性货物在癌细胞内的持续保留。在临床上以前使用的放射配体疗法(RLT)包括甲状腺癌中的131I，以及用于治疗骨转移的发出α辐射的元素例如223镭或89锶。177Lu具有6.7天的半衰期。它发出由带负电的β粒子(电子)组成的0.5MeV能量的组合，所述粒子无序地行进穿过大约20-80个细胞或0.5-2mm的组织，并且占优势地引起碱基损伤和单链断裂。在高剂量下，这些病变可以相互作用，以将亚致死性损伤(SLD)或潜在致死性损伤(PLD)转换为不可挽回的致死性损伤。177Lu还发出113Kv和208kV辐射，其可以用于成像。225Ac具有9.9天的半衰期，并且相比之下，发出8.38MV能量的α粒子。仅0.5％的能量作为142Kv光子发射而发出。因此，大多数辐射粒子是带正电的，并且是β粒子的约8,000倍大。此外，来自这些粒子的能量沉积在相对较短的距离(2-3个细胞)上。结果，存在以具有多个损伤位点的双链断裂形式的致密且严重的组织损伤，其代表了无法挽回的致死性损伤。这称为高线性能量转移(LET)或致密离子化电离，并且它递送的吸收剂量是β的3-7x。由于每种弹头的特性差异，预计由任一种同位素(177Lu或225Ac)施加的细胞损伤类型也是不同的。177Lu被认为提供了更长的辐射路径长度，并且因此可以有效地将辐射传递给邻近细胞。尤其是在氧的存在下，单链断裂的优势提供了修复亚致死性损伤(SLD)和或潜在地致死性损伤(PLD)的机会，提供了用于正常组织修复的最佳条件。相反地，225Ac递送非常强大的高LET辐射，并且关于正常组织修复的潜力有限得多。α辐射的放射学生物学有效性是β辐照的至少5倍，并且对于施用的剂量，必须考虑相对生物学有效性(RBE)。使用225Ac疗法，所施加的DNA损伤类型不要求氧的存在，因此它在低氧肿瘤区域也是更有效的。225Ac治疗的可能缺点在于，短路径长度可以导致仅在2-4个细胞的短距离内沉积的大量有害辐射。另一种此类化合物是PSMA成像缀合物2a(又名(2R,5S,8S,12S,15S,29S,33S)-8-氨基-12,15-二苄基-5-(羧甲基)-1-巯基-4,7,11本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其选自：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180921 US 62/7346901.一种化合物，其选自：








2.一种用于治疗患者中的癌症的方法，其包括施用治疗有效量的放射性标记的治疗剂，所述治疗剂与有效量的屏蔽剂组合。


3.权利要求2的方法，其中所述放射性标记的治疗剂是化合物Ia-Lu或Ia-Ac。


4.权利要求2或3的方法，其中所述癌症是前列腺癌。


5.权利要求2至4中任一项的方法，其中所述癌症是转移性前列腺癌。


6.权利要求2至4中任一项的方法，其中所述癌症是转移性去势抵抗性前列腺癌。


7.权利要求2至6中任一项的方法，其中所述屏蔽剂选自：











8.权利要求2至6中任一项的方法，其中所述屏蔽剂选自：








9.一种选自以下的化合物：









其用于与治疗有效量的放射性标记的治疗剂组合，治疗需要此类治疗的患者中的癌症。


10.权利要求9的化合物，其中所述放射性标记的治疗剂是化合物Ia-Lu或Ia-Ac。


11.权利要求9或10的化合物，其中所述癌症是前列腺癌。


12.权利要求9至11中任一项的化合物，其中所述癌症是转移性前列腺癌。


13.权利要求9至11中任一项的化合物，其中所述癌症是转移性去势抵抗性前列腺癌。


14.选自以下的化合物：









在制造用于与治疗有效量的放射性标记的治疗剂组合治疗患者中的癌症的药剂中的用途。


15.权利要求14的用途，其中所述放射性标记的治疗剂是化合物Ia-Lu或Ia-Ac。


16.权利要求14或15的用途，其中所述癌症是前列腺癌。


17.权利要求14至16中任一项的用途，其中所述癌症是转移性前列腺癌。


18.权利要求14至16中任一项的用途，其中所述癌症是转移性去势抵...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·P·利蒙，I·R·弗拉霍夫，
申请(专利权)人：恩多塞特公司，
类型：发明
国别省市：美国;US