尼拉帕利盐制造技术

提供了新型尼拉帕利的盐。还提供了包含那些盐的药物组合物，以及与之相关的方法和用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】尼拉帕利盐相关申请的交叉引用本申请要求提交于2018年10月3日的美国临时申请第62/740,872号的权益，其通过引用全文并入本文中。专利
本公开涉及新型尼拉帕利的盐，包含这些盐的药物组合物，以及其用途。
技术实现思路
尼拉帕利是2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺的国际非专有名称，并且其具有下面的化学结构合成尼拉帕利的方法在Jones等人，J.Med.Chem.,52:7170-7185,2009中给出。尼拉帕利是口服可用的选择性聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)1和2抑制剂。尼拉帕利显示具有IC50分别是3.8nM和2.1nM的PARP-1和PARP-2抑制，并且在全细胞分析中，其抑制PARP活性(EC50＝4nM)和具有突变体BRCA1和BRCA2的癌细胞的增殖(CC50在10至100nM范围内)(参见Jones等人，J.Med.Chem.,52:7170-7185,2009)。尼拉帕利还可用在治疗癌症，所述癌症的特征是在涉及同源重组修复(HRR)途径的某些基因(包括非BRCA1/2HRR基因)中具有缺陷。尼拉帕利的活性使其能够治疗范围广泛的病症，包括癌症(特别是难以用基于铂的化学疗法治疗的癌症)，以及病症，如中风、自身免疫性糖尿病、神经疾病、发炎疾病、代谢疾病和心血管病。近年来，尼拉帕利已批准用于在对基于铂的化学疗法具有完全或部分反应后，对患有复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的成年患者进行维持或治疗。经授权的产品(ZEJULATM)是胶囊，其含有100mg处于单一水合的对甲苯磺酸盐形式的尼拉帕利(对甲苯磺酸尼拉帕利一水合物)。作为药物物质，对甲苯磺酸尼拉帕利一水合物(即2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺4-甲基苯磺酸盐水合物1:1:1)是具有低水溶性的白色至灰白色的非吸湿性晶体固体。制备对甲苯磺酸尼拉帕利一水合物的方法包括在PCT/US2018/029131中描述的方法。尽管对甲苯磺酸尼拉帕利一水合物在商业上已经成功，但仍存在提供另外形式的尼拉帕利需求，其具有所需的药学性质，特别是用于制剂成固体(例如口服)药学剂型的需求。出人意料地，现已经发现尼拉帕利的樟脑酸盐、扁桃酸盐和樟脑磺酸盐具有这些所需的性质，包括改良的水溶性、低吸湿性和/或良好的稳定性。因此，在一方面，本专利技术提供了2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)盐选自2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)樟脑酸盐、2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)扁桃酸盐和2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)樟脑磺酸盐。在方面或实施方案中，本专利技术提供了2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)樟脑酸盐。在方面或实施方案中，本专利技术提供了2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)(1R,3S)-(+)-樟脑酸盐。在方面或实施方案中，本专利技术提供了2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)(1R,3S)-(+)-樟脑酸盐的晶体形式。在方面或实施方案中，本专利技术提供了2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)(1R,3S)-(+)-樟脑酸盐的晶体形式1。在实施方案中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)(1R,3S)-(+)-樟脑酸盐的晶体形式的特征在于包括至少三个衍射角的X射线粉末衍射(XRPD)谱图，当使用CuK辐射检测时，所述衍射角选自约6.5、11.7、13.4、14.1、14.5、15.2、16.2、17.5、18.0、20.0、20.4、21.6、22.3、22.8、24.0、24.5、26.9和27.6度2θ。在实施方案中，2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)(1R,3S)-(+)-樟脑酸盐的晶体形式的特征在于包括至少三个衍射角的X射线粉末衍射(XRPD)谱图，当使用CuK辐射检测时，所述衍射角选自约11.7、13.4、15.2、16.2、17.5、18.0、20.0、20.4、21.6、22.8和24.0度2θ。在实施方案中、2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)(1R,3S)-(+)-樟脑酸盐的晶体形式特征在包括至少三个衍射角的X射线粉末衍射(XRPD)谱图，当使用CuK辐射检测时，所述衍射角选自约13.4、15.2、16.2、17.5、18.0、20.0、20.4、21.6和24.0度2θ。在实施方案中，所述2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)(1R,3S)-(+)-樟脑酸盐的晶体形式具有包含一个或多个在16.2、17.5、20.0、13.4和/或15.2±0.2°2θ的XRPD衍射角的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。在实施方案中，所述2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)(1R,3S)-(+)-樟脑酸盐的晶体形式具有包括至少两个在16.2、17.5、20.0、13.4和/或15.2±0.2°2θ的衍射角的XRPD图谱。在实施方案中，所述2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)(1R,3S)-(+)-樟脑酸盐的晶体形式具有包括至少三个在16.2、17.5、20.0、13.4和/或15.2±0.2°2θ的衍射角的XRPD图谱。在实施方案中，所述2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)(1R,3S)-(+)-樟脑酸盐的晶体形式具有包括至少四个在16.2、17.5、20.013.4和/或15.2±0.2°2θ的衍射角的XRPD图谱。在实施方案中，所述2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)(1R,3S)-(+)-樟脑酸盐的晶体形式具有包括在16.2、17.5、20.0、13.4和15.2±0.2°2θ的衍射角的XRPD图谱。在实施方案中，所述2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)(1R,3S)-(+)-樟脑酸盐的晶体形式具有包括一个或多个在20.4、21.6、24.0、11.7和/或18.0±0.2°2θ的XRPD衍射角的XRPD图谱。在实施方案中，所述2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)(1R,3S)-(+)-樟脑酸盐的晶体形式具有包括两个或更多个在20.4、21.6、24.0、11.7和/或18.0±0.2°2θ的衍射角的XRPD图谱。...

【技术保护点】
1.2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺盐，其选自：/n2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺樟脑酸盐；/n2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺扁桃酸盐；和/n2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺樟脑磺酸盐。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181003 US 62/740,8721.2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺盐，其选自：
2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺樟脑酸盐；
2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺扁桃酸盐；和
2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺樟脑磺酸盐。


2.2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)(1R,3S)-(+)-樟脑酸盐。


3.2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)(1R,3S)-(+)-樟脑酸盐的晶体形式。


4.根据权利要求3所述的晶体形式，其中所述晶体形式的特征在于包括至少三个衍射角的X射线粉末衍射(XRPD)图谱，当使用CuK辐射检测时，所述衍射角选自约6.5、11.7、13.4、14.1、14.5、15.2、16.2、17.5、18.0、20.0、20.4、21.6、22.3、22.8、24.0、24.5、26.9和27.6度2θ。


5.根据权利要求3所述的晶体形式，其中所述晶体形式的特征在于包括至少三个衍射角的X射线粉末衍射(XRPD)谱图，当使用CuK辐射检测时，所述衍射角选自约11.7、13.4、15.2、16.2、17.5、18.0、20.0、20.4、21.6、22.8和24.0度2θ。


6.根据权利要求3所述的晶体形式，其中所述晶体形式的特征在于包括至少三个衍射角的X射线粉末衍射(XRPD)谱图，当使用CuK辐射检测时，所述衍射角选自约13.4、15.2、16.2、17.5、18.0、20.0、20.4、21.6和24.0度2θ。


7.根据权利要求3-6中任一项所述的晶体形式，其中所述晶体形式的特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱基本上与图3一致。


8.2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)(1S,3R)-(-)-樟脑酸盐。


9.2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)(1S,3R)-(-)-樟脑酸盐的晶体形式。


10.根据权利要求9所述的晶体形式，其中所述晶体形式的特征在于包括至少三个衍射角的X射线粉末衍射(XRPD)谱图，当使用CuK辐射检测时，所述衍射角选自约6.5、11.6、13.4、14.0、14.5、15.1、16.2、17.4、18.9、19.9、20.2、20.3、21.5、21.9、22.2、22.3、23.9、24.4和26.9度2θ。


11.根据权利要求9所述的晶体形式，其中所述晶体形式的特征在于包括至少三个衍射角的X射线粉末衍射(XRPD)谱图，当使用CuK辐射检测时，所述衍射角选自约11.6、13.4、15.1、16.2、17.4、19.9、20.2、20.3、22.2、22.3、24.4和26.9度2θ。


12.根据权利要求9所述的晶体形式，其中所述晶体形式的特征在于包括至少三个衍射角的X射线粉末衍射(XRPD)谱图，当使用CuK辐射检测时，所述衍射角选自约11.6、15.1、16.2、17.4、19.9、20.2、20.3、22.3和24.4度2θ。


13.根据权利要求9-12中任一项所述的晶体形式，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱基本上与图9一致。


14.2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)(R)-(-)-扁桃酸盐。


15.2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(尼拉帕利)(R)-(-)-扁桃酸盐的晶体形式。


16.根据权利要求15所述的晶体形式，其中所述晶体形式的特征在于包括至少三个衍射角的X射线粉末衍射(XRPD)谱图，当使用CuK辐射检测时，所述衍射角选自约4.3、8.4、8.6、8.7、12.4、13.7、14.1、16.1、16.4、17.4、18.4、18.5、21.5、25.1、27.3、27.6、27.7、28.0和28.7度2θ。


17.根据权利要求15所述的晶体形式，其中所述晶体形式的特征在于包括至少三个衍射角的X射线粉末衍射(XRPD)谱图，当使用CuK辐射检测时，所述衍射角选自约8.4、8.6、8.7、13.7、14.1、16.4、17.4、18.4、18.5、21.5、25.1、27.3、27.6、27.7、28.0和28.7度2θ。


18.根据权利要求15所述的晶体形式，其中所述晶体形式的特征在于包括至少三个衍射角的X射线粉末衍射(XRPD)谱图，当使用CuK辐射检测时，所述衍射角选自约8.6、8.7、13.7、16.4、17.4、18.4、18.5、21.5、25.1、27.3、27.6、28.0和28.7度2θ。


19.根据权利要求15-18中任一项所述的晶体形式，其中所述晶体的特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱基本上与图15一致。


20.2...

【专利技术属性】
技术研发人员：AJ斯图尔特，Y王，G吴，J尹，
申请(专利权)人：特沙诺有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US