抗PD-L1单克隆抗体治疗癌症的用途制造技术

本申请提供抗PD‑L1单克隆抗体治疗癌症的用途，其包括向所述主体施用治疗有效量的PD‑1受体和其配体PD‑L1之间的相互作用的抑制剂，其中抑制剂是抗PD‑L1单抗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗PD-L1单克隆抗体治疗癌症的用途
本专利技术提供治疗主体中的癌症的方法，其包括向所述主体施用治疗有效量的PD-1受体和其配体PD-L1之间的相互作用的抑制剂。
技术介绍
包含T淋巴细胞的天然免疫系统具有强大的抗癌能力，其具有广泛的能力和精细的特异性，从而对各种肿瘤抗原做出响应。新兴的癌症免疫疗法通过激活的效应细胞的过继转移、针对相关抗原的免疫接种或提供非特异性免疫刺激剂来增强抗肿瘤免疫应答。在过去的十余年中，研究者努力开发特异性免疫检查点抑制剂并期望提供用于治疗癌症的新免疫治疗方案，包括开发结合并抑制CTLA-4的抗体(Antibody)伊匹单抗(Ipilimumab)用于治疗具有晚期黑素瘤的患者(Hodi等人(2010)NEnglJMed363:711-23)，和开发抗体诸如纳武利尤单抗(Nivolumab)和帕博利珠单抗(Pembrolizumab)它们特异性地结合程序性死亡受体-1(PD-1)并阻断抑制性PD-1/PD-1配体途径(Topalian等人(2012a)NEnglJMed366:2443-54)。其中，PD-1(programmeddeath-1，PD-1)是一种由活化的T淋巴细胞和B淋巴细胞表达的关键免疫检验点受体并介导免疫抑制，其配体至少包括PD-L1和PD-L2。PD-L1(Programmeddeath-ligand1)又称为CD247和B7-H1，是由CD274基因编码的40kDa的1型跨膜蛋白，是PD-1的一个配体。PD-L1和PD-1两者都属于免疫球蛋白超家族并且都由两个细胞外Ig结构域，即N末端V结构域和C末端恒定结构域组成。PD-L1与程序性死亡受体-1(PD-1)和B7-1(CD80)的结合界面是在IgV样结构域上(Lin等(2008)PNAS105:3011-3016)。虽然PD-L1含有保守的短的细胞内尾区(约30个氨基酸)，但PD-1含有两个基于细胞质酪氨酸的信号基序，即基于免疫受体酪氨酸的抑制基序(ITIM)和基于免疫受体酪氨酸的转换基序(ITSM)。在T细胞刺激之后，PD-1将酪氨酸磷酸酶SHP-2募集到其胞质尾区内的ITSM基序，导致参与CD3T细胞信号传导级联的效应分子(诸如CD3ζ、PKCθ和ZAP70)的去磷酸化(Freeman等(2000)JExpMed192:1027-34；Latchman等(2001)NatImmunol2:261-8；Carter等(2002)EurJImmunol32:634-43)。PD-L1不仅在淋巴和非淋巴组织中的白细胞和非造血细胞上广泛分布，而且还在各种癌细胞中广泛分布，在多种肿瘤细胞表面高表达，而且肿瘤的恶性程度以及不良预后与PD-L1的表达水平密切相关。有临床数据表明PD-L1的高肿瘤表达与增加的肿瘤侵袭性和较差的预后相关联。PD-1/PD-L1复合物的形成传输抑制信号并负调节T细胞免疫应答；它抑制TCR介导的T细胞活化、细胞因子产生和T细胞增殖(Fife等(2011)NatureImmunology10:1185-1193)；诱导同源抗原特异性T细胞之中的衰竭或无反应性(Hofmeyer等(2011)JournalofBiomedicineandBiotechnology2011:1-9)；促进Th1细胞分化成Foxp3+调节性T细胞(Armanath等(2011)ScienceTransMed3:1-13；Francisco等(2009)J.Exp.Med.206:3015-3029)；并诱导效应T细胞的凋亡。PD-L1基因的破坏导致上调的T细胞应答和自身反应性T细胞的产生(Latchman等(2004)PNAS101:10691-10696)。PD-1或PD-L1的抗体阻断导致增加的抗肿瘤免疫性(Iwai等(2002)PNAS99:12293-12297)。抗PD-L1抗体可以通过阻断PD-L1与PD-1及CD80的相互作用，使得相关的负调控信号不能被启动与传导，从而避免了在肿瘤微环境中的效应T细胞的活性被抑制，使T细胞可以发挥杀伤和抑制肿瘤细胞的功能。由于抗PD-L1抗体能够直接作用于肿瘤组织，因而具有较高的特异性和安全性。目前主要的抗PD-L1单抗药物产品包括罗氏的Atezolizumab、阿斯利康的Durvalumab和默克&辉瑞的Avelumab等。专利WO2016022630也公开了抗PD-L1抗体，对PD-L1具有较高的亲和力，能够显著抑制细胞表面的PD-L1和PD-1的相互作用，并显著促进T细胞分泌IL-2和IFN-γ。恶性淋巴瘤是中国最常见的十种肿瘤之一，根据《中国肿瘤登记年报》公布的数据，2003年至2013年，恶性淋巴瘤的发病率约为每10万人5例。霍奇金淋巴瘤(英语：Hodgkin’slymphoma)又称霍奇氏金淋巴瘤、霍奇金氏病、何杰金氏病，或何杰金氏淋巴瘤，为淋巴瘤的一种类型，是一种淋巴细胞的癌变(Bower,Mark；Waxman,Jonathan.LectureNotes:Oncology2.JohnWiley&Sons.2011:195.ISBN978-1118293003.)，症状包含发烧、夜间盗汗，以及体重减轻，常见颈部、上臂，以及鼠蹊部淋巴结无痛肿大，患者同时也可能会感到疲惫或搔痒(AdultHodgkinLymphomaTreatment-PatientVersion.NCI.August3,2016)。约半数的霍奇金淋巴瘤是因EB病毒引起，其它危险因子包含家族有相关病史，或是个人曾受HIV感染(WorldCancerReport2014.WorldHealthOrganization.2014:Chapter2.4.ISBN928320429-8.)。霍奇金淋巴瘤主要分为经典型霍奇金淋巴瘤(classicalHodgkinlymphoma)及结节样淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤两种(SEERStatFactSheets:HodgkinLymphoma.NCI.April2016)，其中cHL约占95％，可以借由寻找淋巴结中的霍奇金淋巴细胞协助诊断，例如RS细胞。霍奇金淋巴瘤可以借由化学疗法、放射线疗法，以及骨髓移植治疗，治疗的选择一般借由疾病的进展程度，以及其特性进行判断。一般来说，早期霍奇金淋巴瘤采用联合治疗策略，先给予缩减疗程的化疗，然后给予病灶部位放疗；晚期霍奇金淋巴瘤一般采用更长疗程的化疗。但化疗药物和放疗可能增加日后罹患其它癌症、心血管疾病，以及肺部疾病的风险。在疾病初期，治愈率通常较高(Armitage,JO.Early-stageHodgkin’sLymphoma.N.Engl.J.Med.August2010,363(7):653-62.PMID20818856.)，在美国，此疾病的五年生存率约为86％，20岁以下的患者存活率更高达97％(Ward,E；DeSantis,C；Robbins,A；Kohler,B；Jemal,A.Childhoodandadolescentcancerstatistics,2014.CA:ACan本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗、缓解或改善主体中的癌症的方法，其包括向所述主体施用治疗有效量的作为PD-1受体和其配体PD-L1之间的相互作用的抑制剂的抗PD-L1抗体，其中所述抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列：与SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链CDR1区；与SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链CDR2区；与SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链CDR3区；与SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链CDR1区；与SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链CDR2区；与SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链CDR3区。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181224 CN 2018115813243治疗、缓解或改善主体中的癌症的方法，其包括向所述主体施用治疗有效量的作为PD-1受体和其配体PD-L1之间的相互作用的抑制剂的抗PD-L1抗体，其中所述抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列：与SEQIDNO:1或SEQIDNO:4所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链CDR1区；与SEQIDNO:2或SEQIDNO:5所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链CDR2区；与SEQIDNO:3或SEQIDNO:6所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链CDR3区；与SEQIDNO:7或SEQIDNO:10所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链CDR1区；与SEQIDNO:8或SEQIDNO:11所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链CDR2区；与SEQIDNO:9或SEQIDNO:12所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链CDR3区。


根据权利要求1所述的方法，其中所述抗PD-L1抗体包含选自SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4、SEQIDNO:5、SEQIDNO:6、SEQIDNO:7、SEQIDNO:8、SEQIDNO:9、SEQIDNO:10、SEQIDNO:11、SEQIDNO:12、SEQIDNO:13、SEQIDNO:14、SEQIDNO:15、SEQIDNO:16、SEQIDNO.17、SEQIDNO.18、SEQIDNO.19、SEQIDNO.20和SEQIDNO.21中的一个或多个的保守置换变体，并且所述抗PD-L1抗体保留了特异性地识别并结合PD-L1的能力。


根据权利要求1或2所述的方法，其中所述抗PD-L1抗体包含：具有以SEQIDNO:1示出的氨基酸序列的重链CDR1区，具有以SEQIDNO:2示出的氨基酸序列的重链CDR2区，具有以SEQIDNO:3示出的氨基酸序列的重链CDR3区；以及具有以SEQIDNO:7示出的氨基酸序列的轻链CDR1区，具有以SEQIDNO:8示出的氨基酸序列的轻链CDR2区，以及具有以SEQIDNO:9示出的氨基酸序列的轻链CDR3区。


根据前述任一项权利要求所述的方法，其中所述抗PD-L1抗体以1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg体重的剂量施用，持续给药。


根据前述任一项权利要求所述的方法，其中所述抗PD-L1抗体以有效治疗所述癌症的一个或多个统一剂量施用。


根据前述任一项权利要求所述的方法，其中所述统一剂量在大约20mg至大约2000mg抗PD-L1抗体范围内。


根据前述任一项权利要求所述的方法，其中所述统一剂量选自大约300mg、大约600mg、大约900mg、大约1000mg、大约1200mg、大约1500mg、大约1800mg、大约2100mg或大约2400mg抗PD-L1抗体。


根据前述任一项权利要求所述的方法，其中所述统一剂量选自大约1200mg抗PD-L1抗体。


根据前述任一项权利要求所述的方法，其中大约每周(q1w)、大约每2周(q1w)、大约每3周(q1w)、或者大约每4周(q1w)施用抗PD-L1抗体。


根据前述项中任一项的方法，其中所述抗PD-L1抗体以每个患者大约1200mg的剂量施用，大约每3周施用一次，持续施用。


根据前述任一项权利要求所述的方法，其中大约每3周为病人施用统一剂量的抗PD-L1抗体。


根据前述任一项权利要求所述的方法，其中所述抗PD-L1抗体作为静脉输注施用。


根据前述任一项权利要求所述的方法，其中所述抗PD-L1抗体作为1-2小时静脉输注施用，优选1小时...

【专利技术属性】
技术研发人员：张喜全，王训强，赵伟，熊征江，苏楠，吴若男，邵小文，张驰，闫云霞，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32