用抗IL12/IL23抗体治疗溃疡性结肠炎的安全且有效的方法技术

本发明专利技术描述了用于通过静脉内和/或皮下施用抗IL‑12/IL‑23p40抗体为对常规疗法或现有疗法应答不足或耐受不良的患者提供临床证实安全且有效的治疗溃疡性结肠炎特别是中度至重度活动性溃疡性结肠炎的方法和组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用抗IL12/IL23抗体治疗溃疡性结肠炎的安全且有效的方法以电子方式提交的参考序列表本专利申请含有序列表，该序列表以电子方式经由EFS-Web作为ASCII格式化序列表提交，文件名为“JBI6010WOPCT1SequenceListing.txt”，创建日期为2019年9月23日，并且大小为14,801字节。经由EFS-Web提交的该序列表是本说明书的一部分并且全文以引用方式并入本文。
本专利技术涉及通过静脉内和/或皮下施用抗IL-12/IL-23p40抗体为对常规疗法或现有疗法应答不足或耐受不良的患者提供临床证实安全并且临床证实有效的治疗溃疡性结肠炎(特别是中度至重度活动性溃疡性结肠炎)的方法。
技术介绍
炎性肠病(IBD)，包括溃疡性结肠炎(UC)，为以胃肠(GI)道中破坏性炎症和上皮损伤为特征的慢性复发性疾病(Baumgart和Sandborn，JClinInvest.，第98卷，第1010-1020页，1996年；Danese和Fiocchi，NEnglJMed.，第365卷，第1715-1725页，2011年)。据估计，在美国，UC的发病率为每100,000人中有9人至12人，患病率为每100,000人中有205人至240人(Tally等人，AmJGastroenterol.，第106卷，增刊1，第S2-S25页，2011年)。在欧洲，UC的患病率估计为大约1百万人(Loftus,Gastroenterology.，第126卷，第6期，第1504-1517页，2004年；Loftus，GastoenterolClinNAm.，第31卷，第1-20页，2002年)。UC的病因学为未知的。然而，对肠道中内容物(包括肠微生物)的异常免疫应答被认为会导致遗传易感性个体的疾病(Geremia等人，AutoimmunRev.，第13卷，第3-10页，2014年)。失调的先天免疫途径和适应性免疫途径导致IBD的异常肠炎，并且细胞因子(包括白介素(IL)-12、干扰素-γ(IFNγ)和IL-23)参与了UC的发病机制(Geremia等人，AutoimmuneRev.，2014年，第13卷，第3-10页；Neurath，NatRevImmunol.，第14卷，第5期，第329-342页，2014年)。IL-12/23途径参与IBD发病机制已被充分确定，并且IL-12/IL-23途径在肠炎中的重要作用在结肠炎中已被阐明(Ahern等人，Immunity.，第33卷，第2期，第279-288页，2010年；Investigator’sBrochure:(ustekinumab)，第18版，JanssenResearch&Development,LLC，2017年；Uhlig等人，Immunity.，第25卷，第309-318页，2006年；Yen等人，JClinInvest.，第116卷，第5期，第1310-1316页，2006年)。早期研究显示，用抗IFNγ(Berg等人，JClinInvest.，第98卷，第1010-1020页，1996年；Davidson等人，JImmunol.，第161卷，第3143-3149页，1998年)或抗IL-12p40单克隆抗体(mAb)进行治疗预防了实验性结肠炎模型中的疾病，这表明1型T辅助(Th-1)细胞在促进肠炎中起着重要作用(Neurath等人，JExpMed.，第182卷，第5期，第1281-1290页，1995年)。全基因组关联研究表明，人的IL-12/23途径中的几个基因座(包括IL-23R和IL-12B)与UC易感性增加相关联(Anderson等人，NatGenet.，第43卷，第3期，第246-252页，2011年；Brant等人，ClinGastroenterolHepatol.，第11卷，第1期，第22-26页，2013年)。与患有非活动性UC的受试者和正常对照相比，患有活动性UC的受试者显示具有显著更多的IL-23、IL-22、IL-22R1和p-STAT3阳性细胞(Yu等人，WorldJGastroenterol.，第19卷，第17期，第2638-2649页，2013年)。目前批准用于治疗UC的生物制剂疗法为肿瘤坏死因子(TNF)或整联蛋白抑制剂(Colombel等人，Gastroenterology.，第132卷，第52-65页，2007年；Hanauer等人，Lancet.，第359卷，第1541-1549页，2002年；Sandborn等人，NEnglJMed.，第369卷，第711-721页，2013年；Sandborn等人，Gastroenterology.，第142卷，第257-265页，2012年)。然而，所有目前批准的治疗中仅1种疗法(维多珠单抗)在对抗TNF应答不足(即，初次无应答或二次无应答丧失)或对抗TNF耐受不良的受试者中表现出功效(Feagan等人，NEnglJMed.，第369卷，第699-710页，2013年)。抗TNF具有与免疫抑制相关联的安全风险，并且并非所有受试者都对此类疗法有充分应答。此外，如对于抗TNF所观察到的，已在接受维多珠单抗以治疗其UC的受试者中识别出不充分应答和耐受不良。因此，仍然存在对具有另选作用机制的新型疗法的尚未满足的需求。当测试时，目前批准用于治疗UC的生物制剂疗法也在克罗恩氏病中表现出功效(Sandborn等人，Gastroenterology.，第135卷，第4期，第1130-1141页，2008年)。多条证据表明，炎性肠病(UC和克罗恩氏病)由Th1或Th17细胞介导，促炎细胞因子、IL-12和IL-23对此贡献很大。优特克单抗为人IL-12/23p40的全人免疫球蛋白G1mAb，其通过抑制IL-12和IL-23与其细胞表面IL-12Rβ1受体蛋白的相互作用来预防它们的生物活性(Investigator’sBrochure:(ustekinumab)，第18版，JanssenResearch&Development,LLC，2017年)。通过这种作用机制，优特克单抗有效地中和了IL-12(Th1)-介导和IL-23(Th17)-介导的细胞应答。优特克单抗已获得全球营销批准，包括北美、欧洲、南美和亚太地区的国家，用于治疗中度至重度活动性克罗恩氏病(2016年11月11日首次获得克罗恩氏病批准)、中度至重度斑块状银屑病或活动性银屑病性关节炎的成人受试者，以及中度至重度斑块状银屑病的儿科受试者(12至17岁)。在临床研究CRD3001和CRD3002中评估了静脉内注射(IV)优特克单抗作为克罗恩氏病诱导疗法的功效和安全性。在研究CRD3001中，评估了对一种或多种TNF拮抗剂表现出先前治疗失败或耐受不良的受试者，并且在CRD3002中，评估了对皮质类固醇或免疫调节剂应答不足或耐受不良病史但没有对TNF拮抗剂应答不足或耐受不良病史的受试者。在这些研究中，评估了两种IV剂量：为低剂量组选择130mgIv固定剂量(基于mg/kg计～2mg/kg)，而基于体重范围的剂量大约～6mg/本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗有需要的受试者的中度至重度活动性溃疡性结肠炎(UC)的方法，包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含临床证实安全并且临床证实有效量的抗IL-12/IL-23p40抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含：SEQ ID NO:1的互补决定区重链1(CDRH1)氨基酸序列；SEQ ID NO:2的CDRH2氨基酸序列；和SEQ ID NO:3的CDRH3氨基酸序列；并且所述轻链可变区包含：SEQ ID NO:4的互补决定区轻链1(CDRL1)氨基酸序列；SEQ ID NO:5的CDRL2氨基酸序列；和SEQ ID NO:6的CDRL3氨基酸序列，其中在用所述抗体治疗后，所述受试者为治疗的应答者。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180924 US 62/735501;20181120 US 62/769818;2019091.一种治疗有需要的受试者的中度至重度活动性溃疡性结肠炎(UC)的方法，包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含临床证实安全并且临床证实有效量的抗IL-12/IL-23p40抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含：SEQIDNO:1的互补决定区重链1(CDRH1)氨基酸序列；SEQIDNO:2的CDRH2氨基酸序列；和SEQIDNO:3的CDRH3氨基酸序列；并且所述轻链可变区包含：SEQIDNO:4的互补决定区轻链1(CDRL1)氨基酸序列；SEQIDNO:5的CDRL2氨基酸序列；和SEQIDNO:6的CDRL3氨基酸序列，其中在用所述抗体治疗后，所述受试者为治疗的应答者。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗体包含SEQIDNO:7的氨基酸序列的重链可变区和SEQIDNO:8的氨基酸序列的轻链可变区。


3.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗体包含SEQIDNO:10的氨基酸序列的重链和SEQIDNO:11的氨基酸序列的轻链。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中用于静脉内施用的所述药物组合物还包含在pH6.0下含有10mM的L-组氨酸、8.5％(w/v)的蔗糖、0.04％(w/v)的聚山梨酸酯80、0.4mg/mL的L-甲硫氨酸和20μg/mL的EDTA二钠盐脱水物的溶液。


5.根据权利要求4所述的方法，其中用于皮下施用的所述药物组合物还包含在pH6.0下含有6.7mM的L-组氨酸、7.6％(w/v)的蔗糖、0.004％(w/v)的聚山梨酸酯80的溶液。


6.根据权利要求4所述的方法，其中优选地在所述治疗的第0周以约6.0mg/kg所述受试者体重或每次施用130mg的剂量将所述抗体静脉内施用于所述受试者。


7.根据权利要求6所述的方法，其中优选地在所述治疗的第8周以每次施用约90mg的剂量将所述抗体进一步皮下施用于所述受试者。


8.根据权利要求7所述的方法，其中所述受试者先前对选自以下的至少一种疗法治疗失败或耐受不良：抗TNF、维多珠单抗、皮质类固醇、硫唑嘌呤(AZA)和6巯嘌呤(6MP)，或者所述受试者已表现出皮质类固醇依赖性。


9.根据权利要求7所述的方法，其中所述抗体在第8周所述治疗后每8周或在第8周所述治疗后每12周以维持剂量施用一次。


10.根据权利要求9所述的方法，其中所述受试者被识别为在所述治疗的第16周、优选地第8周、更优选地第2周基于全球定义和美国定义中的至少一者具有临床缓解，并且所述临床缓解在第0周后持续至少44周。


11.根据权利要求9所述的方法，其中所述受试者在第0周后至少44周处于无皮质类固醇的临床缓解。


12.根据权利要求8所述的方法，其中所述受试者被识别为在第0周后持续至少44周具有内窥镜愈合。


13.根据权利要求9所述的方法，其中所述受试者被识别为基于在第0周后持续至少44周的Mayo内窥镜检查亚分实现临床应答。


14.根据权利要求9所述的方法，其中所述受试者被识别为在第0周后持续至少44周具有炎性肠病问卷(IBDQ)评分自基线的变化。


15.根据权利要求9所述的方法，其中所述受试者被识别为在第0周后持续至少44周具有粘膜愈合。


16.根据权利要求9所述的方法，其中所述受试者被识别为在第0周后持续至少44周具有Mayo评分自基线的下降。


17.根据权利要求9所述的方法，其中所述受试者被识别为在第0周后持续至少44周具有选自C反应蛋白、粪便乳铁蛋白和粪便钙卫蛋白的一种或多种生物标记物的归一化。


18.根据权利要求9所述的方法，其中所述受试者处于临床应答，如通过在第0周后持续至少44周Mayo评分自基线下降≥30％和≥3分以及直肠出血亚分自基线下降≥1分或者直肠出血亚分为0或1所确定的。


19.一种治疗有需要的受试者的中度至重度活动性溃疡性结肠炎(UC)的方法，包括：
a.在所述治疗的第0周，以约6.0mg/kg所述受试者体重或每次施用130mg的剂量向所述受试者静脉内施用第一药物组合物中的抗IL-12/IL-23p40抗体，以及
b.优选地在所述治疗的第8周，以每次施用90mg的剂量向所述受试者皮下施用第二药物组合物中的所述抗IL-12/IL-23p40抗体，
其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含：SEQIDNO:1的互补决定区重链1(CDRH1)氨基酸序列；SEQIDNO:2的CDRH2氨基酸序列；和SEQIDNO:3的CDRH3氨基酸序列；并且所述轻链可变区包含：SEQIDNO:4的互补决定区轻链1(CDRL1)氨基酸序列；SEQIDNO:5的CDRL2氨基酸序列；和SEQIDNO:6的CDRL3氨基酸序列；并且
其中所述受试者为治疗的应答者并且先前对选...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·约翰尼斯，K·李，C·马拉诺，R·斯特劳斯，H·张，O·阿德多昆，C·奥布莱恩，K·希尔兹塔特尔，
申请(专利权)人：詹森生物科技公司，
类型：发明
国别省市：美国;US