基于细胞的组合疗法制造技术

本公开提供了使用具有疫苗(例如gp96‑Ig)的细胞和具有T细胞共刺激分子的细胞进行治疗的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】基于细胞的组合疗法相关申请的交叉引用本申请要求在2018年10月1日提交的美国临时专利申请号62/739,814和在2019年2月20日提交的美国临时专利申请号62/807,783的优先权和权益，其全部内容通过引用以其全文并入本文。
本公开涉及使用具有疫苗(例如，gp96-Ig)的细胞和具有T细胞共刺激分子的细胞进行治疗的方法。电子提交的文本文件的说明一并电子提交的文本文件的内容通过引用以其全文并入本文：序列表的计算机可读格式的副本(文件名：HTB-030_ST25.txt；记录日期：2019年9月30日；文件大小：79.2KB)。
技术介绍
癌症的特征在于逐渐获得导致细胞生长和死亡的内在失调的基因突变。一旦细胞获得足够的突变(通常认为是至少六个)，它将不再响应会抑制其生长或触发凋亡的内在或外在信号。由于肿瘤产生自宿主细胞，因此身体免疫系统最初对这些细胞耐受。宿主免疫系统可以寻找并破坏获得免疫原性突变的细胞，这一过程称为免疫监视。靶向T细胞中的调节途径以增强抗肿瘤免疫应答的免疫检查点治疗剂，已引起重大的临床进展，并提供了新的针对癌症的防御。此外，疫苗也可以通过增强抗肿瘤免疫应答来促进这种防御。因此，包括一种或多种检查点抑制剂、一种或多种疫苗和一种或多种T细胞共刺激分子的组合或亚组合的组合疗法有可能扩大能够受益于免疫疗法的癌症患者群体。
技术实现思路
旨在包括一种或多种疫苗、一种或多种T细胞共刺激分子和一种或多种检查点抑制剂的组合的免疫疗法，可扩大能够受益于此类疗法的癌症患者群体。疫苗可以通过增加肿瘤抗原特异性CD8+T细胞的频率以及被这些CD8+T细胞识别的肿瘤抗原数量，来促进这种应答。T细胞共刺激分子可通过进一步增加肿瘤抗原特异性T细胞的频率和/或增强其激活，并且还通过增加CD8+T细胞的肿瘤杀伤性效应分子的表达，来增强应答。当与检查点抑制剂组合使用时，可能产生广范围的高度活化的CD8+T细胞，其将能够浸润肿瘤，且一旦发生浸润则将不会被各种检查点途径所抑制。本公开至少部分基于以下发现：疫苗接种(例如gp96-Ig疫苗接种)与T细胞共刺激(使用OX40、ICOS、4-1BB、TNFRSF25、CD40、CD27和/或GITR等的一种或多种激动剂)的组合提供了协同抗肿瘤作用。临床前模型已经评估了gp96-Ig疫苗与靶向OX40、ICOS、4-1BB和TNFRSF25的激动性抗体组合的独立组合物，并证明了对机械性和抗肿瘤互补性的可变作用。本文所述的方法提供了第一细胞，其包含含有编码可分泌型疫苗蛋白(例如，gp96-Ig)的核苷酸序列的表达载体，其中所述患者正在经历利用第二细胞的治疗，所述第二细胞包含含有编码T细胞共刺激融合蛋白的核苷酸序列的表达载体，以提供T细胞共刺激，所述T细胞共刺激融合蛋白包括但不限于融合蛋白例如ICOSL-Ig、4-1BBL-Ig、TL1A-Ig、OX40L-Ig、CD40L-Ig、CD70-Ig或GITRL-Ig。在一些实施方案中，本文所述的方法分泌协同作用的融合蛋白。局部分泌的T细胞共刺激融合蛋白(即OX40L-Ig)的作用尤其不同于与可分泌型疫苗蛋白(例如，gp96-Ig)组合的全身施用。不希望受到理论的束缚，当比较疫苗蛋白(例如，gp96-Ig)和逐步增加剂量的全身OX40激动抗体(agonistantibody)时，仅分泌疫苗蛋白(例如，gp96-Ig)的细胞的作用和与逐步增加剂量的分泌T细胞共刺激融合蛋白(即OX40L-Ig)的细胞组合的作用不同。在一些实施方案中，可分泌型疫苗蛋白(例如，gp96-Ig)的分泌量高于T细胞共刺激融合蛋白(例如，OX40L-Ig)的表达。在一些实施方案中，疫苗蛋白(例如，gp96-Ig)分泌与T细胞共刺激融合蛋白(例如，OX40L-Ig)表达的比例为约1:10、1:25、1:50、1:100、1:200、1:300、1:400、1:500、1:600、1:700、1:800、1:900或1:1000(包含所有端点)。在一些实施方案中，疫苗蛋白(例如，gp96-Ig)的分泌量低于T细胞共刺激融合蛋白(例如，OX40L-Ig)的表达。在一些实施方案中，疫苗蛋白(例如，gp96-Ig)分泌与T细胞共刺激融合蛋白(例如，OX40L-Ig)表达的比例为约10:1、25:1、50:1、100:1、200:1、300:1、400:1、500:1、600:1、700:1、800:1、900:1或1000:1(包含所有端点)。在一些实施方案中，T细胞共刺激融合蛋白(例如，OX40L-Ig)的表达量高于疫苗蛋白(例如，gp96-Ig)的分泌。在一些实施方案中，T细胞共刺激融合蛋白(例如OX40L-Ig)表达与疫苗蛋白(例如gp96-Ig)分泌的比例为约1:10、1:25、1:50、1:100、1:200、1:300、1:400、1:500、1:600、1:700、1:800、1:900或1:1000(包含所有端点)。在一些实施方案中，T细胞共刺激融合蛋白(例如，OX40L-Ig)的表达量低于疫苗蛋白(例如，gp96-Ig)的分泌。在一些实施方案中，T细胞共刺激融合蛋白(例如，OX40L-Ig)表达与疫苗蛋白(例如，gp96-Ig)分泌的比例为约10:1、25:1、50:1、100:1、200:1、300:1、400:1、500:1、600:1、700:1、800:1、900:1或1000:1(包含所有端点)。在一些实施方案中，可分泌型疫苗蛋白(例如，gp96-Ig)的分泌量与T细胞共刺激融合蛋白(例如，OX40L-Ig)的表达几乎相同。在一些实施方案中，疫苗蛋白(例如，gp96-Ig)分泌与T细胞共刺激融合蛋白(例如，OX40L-Ig)表达的比例为约1:1。在一些实施方案中，疫苗蛋白(例如，gp96-Ig)分泌与T细胞共刺激融合蛋白(例如OX40L-Ig)表达的比例为约1:1.3。在一些实施方案中，可分泌型疫苗蛋白(例如，gp96-Ig)的表达量与T细胞共刺激融合蛋白(例如，OX40L-Ig)的表达几乎相同。在一些实施方案中，疫苗蛋白(例如，gp96-Ig)表达与T细胞共刺激融合蛋白(例如，OX40L-Ig)表达的比例为约1:1。在一些实施方案中，疫苗蛋白(例如，gp96-Ig)表达与T细胞共刺激融合蛋白(例如OX40L-Ig)表达的比例为约1:1.3。在一些实施方案中，T细胞共刺激融合蛋白(例如，OX40L-Ig)的表达量与疫苗蛋白(例如，gp96-Ig)的分泌几乎相同。在一些实施方案中，T细胞共刺激融合蛋白(例如，OX40L-Ig)表达与疫苗蛋白(例如，gp96-Ig)分泌的比例为约1:1。在一些实施方案中，分泌gp96-Ig的细胞数高于分泌OX40L-Ig的细胞数。在一些实施方案中，分泌gp96-Ig的细胞数与分泌OX40L-Ig的细胞数的比例为约1:0.01、约1:0.1、约1:1、约1:10、约1:25、约1:50、约1:100、约1:200、约1:300、约1:400、约1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗患者的方法，包括向所述患者施用有效量的第一细胞，所述第一细胞包含含有编码可分泌型疫苗蛋白的核苷酸序列的表达载体，/n其中所述患者正在经历使用第二细胞的治疗，所述第二细胞包含含有编码T细胞共刺激融合蛋白的核苷酸序列的表达载体，且其中当施用给受试者时，所述T细胞共刺激融合蛋白增强了抗原特异性T细胞的激活。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181001 US 62/739,814;20190220 US 62/807,7831.一种治疗患者的方法，包括向所述患者施用有效量的第一细胞，所述第一细胞包含含有编码可分泌型疫苗蛋白的核苷酸序列的表达载体，
其中所述患者正在经历使用第二细胞的治疗，所述第二细胞包含含有编码T细胞共刺激融合蛋白的核苷酸序列的表达载体，且其中当施用给受试者时，所述T细胞共刺激融合蛋白增强了抗原特异性T细胞的激活。


2.一种治疗患者的方法，包括向所述患者施用有效量的第二细胞，所述第二细胞包含含有编码T细胞共刺激融合蛋白的核苷酸序列的表达载体，其中当施用给受试者时，所述T细胞共刺激融合蛋白增强了抗原特异性T细胞的激活，并且
其中所述患者正在经历使用第一细胞的治疗，所述第一细胞包含含有编码可分泌型疫苗蛋白的核苷酸序列的表达载体。


3.一种治疗患者的方法，包括向所述患者施用有效量的
(a)第一细胞，其包含含有编码可分泌型疫苗蛋白的核苷酸序列的表达载体，和
(b)第二细胞，其包含含有编码T细胞共刺激融合蛋白的核苷酸序列的表达载体，且其中当施用给受试者时，所述T细胞共刺激融合蛋白增强了抗原特异性T细胞的激活。


4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述可分泌型疫苗蛋白是可分泌型gp96-Ig融合蛋白，其任选地缺少gp96KDEL(SEQIDNO：3)序列。


5.如权利要求4所述的方法，其中所述gp96-Ig融合蛋白中的Ig标签包含人IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA或IgE的Fc区。


6.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述T细胞共刺激融合蛋白是OX40L-Ig或其与OX40结合的部分。


7.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述T细胞共刺激融合蛋白是ICOSL-Ig或其与ICOS结合的部分。


8.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述T细胞共刺激融合蛋白是4-1BBL-Ig或其与4-1BBR结合的部分。


9.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述T细胞共刺激融合蛋白是TL1A-Ig或其与TNFRSF25结合的部分。


10.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述T细胞共刺激融合蛋白是GITRL-Ig或其与GITR结合的部分。


11.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述T细胞共刺激融合蛋白是CD40L-Ig或其与CD40...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·哈特池恩斯，
申请(专利权)人：热生物制品有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US