可溶的TREM-1水平用于鉴定对抗炎疗法应答敏感的受试者的用途制造技术

本发明专利技术涉及一种鉴定对疗法尤其是对TREM‑1抑制剂敏感的患有炎性疾病的人受试者的方法。特别地，本发明专利技术涉及一种体外方法，该方法用于鉴定患有对疗法尤其是对TREM‑1抑制剂应答敏感的患有炎性疾病，优选急性炎性疾病，例如SIRS、败血症或败血性休克的人受试者，所述方法包括：a)测量来自人受试者的生物样品中可溶性的髓样细胞上表达的触发受体‑1(sTREM‑1)的水平；b)将在步骤a)中测量的sTREM‑1水平与预定的sTREM‑1值进行比较；和c)将步骤a)测得的sTREM‑1水平高于步骤b)的预定的sTREM‑1值的患有炎性疾病，优选急性炎性疾病，例如SIRS、败血症或败血性休克的人受试者鉴定为对疗法，尤其是对TREM‑1抑制剂应答敏感。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可溶的TREM-1水平用于鉴定对抗炎疗法应答敏感的受试者的用途专利
本专利技术涉及在人受试者中，尤其是在对疗法且尤其是对TREM-1抑制剂应答敏感的人受试者的亚群中，治疗炎性疾病，优选急性炎性疾病。因此，本专利技术涉及用于鉴定对疗法，尤其是对TREM-1抑制剂疗法应答敏感的患有炎性疾病的人受试者的方法，所述炎性疾病优选为急性炎性疾病，例如全身炎症反应综合征(SIRS)、败血症或败血性休克。专利技术背景全身炎症反应综合征(SIRS)的特征是全身性炎症和广泛的组织损伤。SIRS可能作为对传染源或非传染源的非特异性损害的应答而发生。非传染源损害的实例包括但不限于创伤、热损伤、胰腺炎、自身免疫性疾病和手术。传染源的损害的例子包括细菌感染、真菌感染和病毒感染。败血症定义为由宿主对感染的应答失调引起的危及生命的器官功能障碍(Singer等人，JAMA.2016Feb23；315(8)：801-10)。因此，当人体对感染的应答损害到其自身的组织和器官时，就会引起败血症，并最终导致30％至50％的死亡病例(Fleischmann等人，DtschArzteblInt.2016Mar11；113(10)：159-66)。此外，许多幸存者患有败血症后综合征，报告了败血症后感觉、体壁、消化、呼吸、胸痛、肾脏和肌肉骨骼问题增加(Huang等人，IntJQualHealthCare.2018Jun19)。根据世界卫生组织的估计，败血症每年影响全世界3000万人，潜在导致600万人死亡。败血性休克被定义为败血症的一个子集，其中与单独败血症相比，特别严重的循环系统、细胞和代谢异常与更高的死亡风险相关(Singer等人，JAMA.2016Feb23；315(8)：801-10)。在临床上，败血性休克患者可被鉴定为(i)进行充分的液体复苏后持续低血压，需要使用升压药维持平均血压为65mmHg或更高，以及(ii)血清乳酸水平大于2mmol/L的败血症患者(Shankar-Hari等人，JAMA.2016Feb23；315(8)：775-87)。目前，尚无针对败血症或败血性休克的具体的病因疗法。因此，患者的管理主要依靠早期识别，允许可以迅速开始采取正确的治疗措施，包括施用适当的抗生素，必要时进行源头控制措施，以及在需要时使用静脉输液和血管活性药物进行复苏(Cohen等人，LancetInfectDis.2015May；15(5)：581-614)。先前开发治疗方法的尝试(包括针对内毒素和TLR的疗法)均以失败告终(Cuvier等人，BrJClinPharmacol.2018Jun8)。最近，本申请人开发了一种靶向TREM-1(在髓样细胞上表达的触发受体-1)通路的疗法。TREM-1是先天免疫细胞(单核细胞/巨噬细胞、嗜中性粒细胞、血小板、树突状细胞)和内皮细胞表达的免疫受体。TREM-1激活导致细胞因子和趋化因子的产生以及中性粒细胞的快速脱粒和氧化性爆发。TREM-1的功能是通过与包括Toll样受体(TLR)在内的病原体识别受体(PRR)协同作用来调节/扩增而不是激活/引发炎症，从而触发旺盛的免疫应答。值得注意的是，TREM-1通路参与败血症和败血性休克的病理生理学。申请人因此证明，TREM-1抑制剂，即抑制TREM-1活性的短TLT-1(TREM样转录物-1)肽，可以用于治疗炎性疾病，尤其是急性炎性疾病，例如全身炎症反应综合征(SIRS)、败血症或败血性休克(WO2011/124685)。TLT-1(Trem-样转录物-1)是一种受体，是TREM家族的一个成员，仅由巨核细胞和血小板表达。然而，为了使TREM-1抑制剂在治疗急性炎性疾病如SIRS、败血症或败血性休克中产生最大的治疗益处，仍然需要鉴定对疗法，尤其是TREM-1抑制剂应答敏感的患有急性炎性疾病的人受试者。值得注意的是，仍然需要鉴定对疗法，尤其是对抑制TREM-1活性的TLT-1肽应答敏感的患有急性炎性疾病如SIRS、败血症或败血性休克的人受试者。申请人现在证明，测量患有败血性休克的人受试者的生物样品中的可溶性TREM-1(sTREM-1)的水平并将其测得的sTREM-1水平与预定的sTREM-1值进行比较，可以鉴定出对TREM-1抑制剂应答敏感的患有败血性休克的人受试者。尤其是，申请人证明，sTREM-1的循环水平高于在患有败血性休克的人受试者的参考群体中预定的中值sTREM-1水平的患有败血性休克的人受试者更可能做出应答，并因此受益于抑制TREM-1活性的TLT-1肽的施用。因此，本专利技术涉及一种鉴定对疗法，尤其是对TREM-1抑制剂应答敏感的患有炎性疾病的人受试者的体外方法，所述炎性疾病优选为急性炎性疾病，例如SIRS、败血症或败血性休克，所述方法包括：a)测量来自人受试者的生物样品中髓样细胞上表达的可溶性触发受体-1(sTREM-1)的水平；b)将在步骤a)中测量的sTREM-1的水平与预定的sTREM-1值进行比较；c)将在步骤a)测得的sTREM-1水平高于步骤b)的预定的sTREM-1值的患有炎性疾病，优选急性炎性疾病，例如SIRS、败血症或败血性休克的人受试者鉴定为对施用疗法，尤其是对TREM-1抑制剂应答敏感。本专利技术还涉及疗法，优选TREM-1抑制剂，用于在需要其的受试者中治疗炎性疾病，优选急性炎性疾病，例如SIRS、败血症或败血性休克，其中在来自受试者的生物样品中测得sTREM-1的值高于预定的sTREM-1值表明，所述受试者对疗法，优选对TREM-1抑制剂应答敏感。概述因此，本专利技术涉及一种用于鉴定对疗法，优选对TREM-1抑制剂应答敏感的患有炎性疾病的人受试者的体外方法，所述方法包括：a)测量来自人受试者的生物样品中髓样细胞上表达的可溶性触发受体-1(sTREM-1)的水平；b)将在步骤a)中测量的sTREM-1的水平与预定的sTREM-1值进行比较；c)将在步骤a)测量的sTREM-1水平高于步骤b)的预定的sTREM-1值的患有炎性疾病的人受试者鉴定为对疗法，优选对TREM-1抑制剂应答敏感。在一个实施方案中，步骤b)的预定的sTREM-1值是从参考群体获得的。在一个实施方案中，参考群体是患有炎性疾病，优选是全身炎症反应综合症(SIRS)、败血症或败血性休克的人患者的群体。在一个实施方案中，步骤b)的预定的sTREM-1值是参考群体中的sTREM-1中位数或参考群体中的sTREM-1第三个四分位数。在一个实施方案中，在步骤a)测量的sTREM-1水平是在治疗开始之前，优选在施用TREM-1抑制剂之前测量的水平。在一个实施方案中，在步骤a)测量的sTREM-1水平是在人受试者诊断或住院治疗炎性疾病之后的前24小时内测量的。在一个实施方案中，生物样品是血液样品、血清样品或血浆样品。在一个实施方案中，在步骤a)中测量的sTREM-1的水平是蛋白质水平，优选通过ELISA、电化学发光(ECL)也称为电化学发光免疫测定法(ECLIA)或酶联本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种鉴定对疗法，优选TREM-1抑制剂应答敏感的患有炎性疾病的人受试者的体外方法，所述方法包括：/na)测量来自所述人受试者的生物样品中可溶性的在髓样细胞上表达的触发受体-1(sTREM-1)的水平；/nb)将在步骤a)测量的sTREM-1的水平与预定的sTREM-1值进行比较；/nc)将在步骤a)测得的sTREM-1水平高于步骤b)的预定的sTREM-1值的患有炎性疾病的人受试者鉴定为对施用疗法，优选对TREM-1抑制剂应答敏感。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180928 EP 18306277.71.一种鉴定对疗法，优选TREM-1抑制剂应答敏感的患有炎性疾病的人受试者的体外方法，所述方法包括：
a)测量来自所述人受试者的生物样品中可溶性的在髓样细胞上表达的触发受体-1(sTREM-1)的水平；
b)将在步骤a)测量的sTREM-1的水平与预定的sTREM-1值进行比较；
c)将在步骤a)测得的sTREM-1水平高于步骤b)的预定的sTREM-1值的患有炎性疾病的人受试者鉴定为对施用疗法，优选对TREM-1抑制剂应答敏感。


2.根据权利要求1所述的体外方法，其中步骤b)的所述预定的sTREM-1值获自参考群体。


3.根据权利要求2所述的体外方法，其中所述参考群体是患有炎性疾病，优选全身炎症反应综合征(SIRS)、败血症或败血性休克的人患者的群体。


4.根据权利要求2或权利要求3所述的体外方法，其中步骤b)的所述预定的sTREM-1值是所述参考群体中的sTREM-1中值或所述参考群体中的sTREM-1第三个四分位数。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的体外方法，其中在步骤a)测量的sTREM-1的水平是在开始所述疗法之前，优选在施用TREM-1抑制剂之前测量的水平。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的体外方法，其中在步骤a)测量的sTREM-1的水平是在诊断所述人受试者的炎性疾病或所述人受试者由于炎性疾病入院后的前24小时内测量的。


7.根据权利要求1至6中任一项所述的体外方法，其中所述生物样品是血液样品、血清样品或血浆样品。


8.根据权利要求1至7中任一项所述的体外方法，其中在步骤a)中测量的sTREM-1的水平是蛋白质水平，优选通过ELISA、电化学发光免疫测定(ECLIA)或酶联荧光测定(ELFA)测量的。


9.根据权利要求1至8中任一项...

【专利技术属性】
技术研发人员：马尔克·德里夫，A·奥利维尔，K·卡拉斯科，M·科赫，M·萨尔塞多马吉利，埃米尔·邦芬泽，L·若利，JJ·加罗，
申请(专利权)人：伊诺特伦公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR