药物制剂制造技术

本申请涉及软明胶胶囊，其包含尼达尼布或其药学上可接受的盐在中链甘油三酯和载体系统中的悬浮液组合物，其中所述载体系统包含增溶剂、磷脂、增稠剂及其混合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】药物制剂相关申请的交叉引用本申请要求2018年10月15日提交的印度申请201821039072的优先权，将其内容以其整体援引加入本文。专利
本专利技术涉及由胶囊壳和胶囊填充物组成的软明胶胶囊。更具体地，所述胶囊填充物为包含尼达尼布(nintedanib)或其药学上可接受的盐、中链甘油三酯、至少一种载体系统及其药学上可接受的赋形剂的药物制剂。本专利技术还提供制备所述制剂的方法以及所述制剂在治疗和/或预防特发性肺纤维化中的用途。专利技术背景特发性肺纤维化是一种慢性进行性疾病，其特征为肺中病因不明且进行性纤维化病变。它是最常见的特发性间质性肺炎。除肺移植外，目前尚无预防方法或具有特定治疗效果的国际公认的治疗方法。全球患病率为10万人中有14至43例。由于病情发展迅速和预后不良，该疾病的致残率和死亡率极高。患者的平均预期寿命是诊断后3至5年，或出现症状后4至6年。长期以来，特发性肺纤维化与其他间质性肺炎一样，被认为是一种肺部炎性疾病。然而，随着其发病机制研究的不断深入，治疗策略已经从抗炎性转变为了特发性肺纤维化病理生理学的特定方面。尼达尼布是用于治疗特发性肺纤维化的三重酪氨酸激酶抑制剂和生长因子拮抗剂。尼达尼布在已显示出在肺纤维化的发病机制中具有潜在作用的生长因子受体中发挥作用。这些中最重要的是血小板源性生长因子受体(PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)以及血管内皮生长因子受体(VEGFR)。尼达尼布乙磺酸盐的化学名称为乙磺酸-(3Z)-3-{[(4-{甲基-[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基]-(苯基)亚甲基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(1∶1)，具有以下化学结构：。尼达尼布或其药学上可接受的盐(特别是乙磺酸盐)在中性条件下溶解性较差，导致生物利用度较低，仅为4.7％，这大大限制了其临床应用。配制低水溶性药物是困难的，例如那些用于口服给药且生物利用度低的溶解度小于约1份/10,000份的药物。在活性药物成分(API)水溶性差的情况下，传统的配制策略已不再足以或不能用于实现可接受的溶解度，进而实现生物利用度。尽管有许多其它供选择的技术正在研发当中，但基于脂质的制剂在提高此类亲脂性药物的口服生物利用度方面似乎大有前景。此类制剂通常利用性质上为液体或半固体的赋形剂。对于溶解性特别差的药物，已经提出了一些解决口服生物利用度低的手段。例如，US5645856提出了用油、亲水性表面活性剂和亲脂性表面活性剂配制疏水性药物，其实质上降低了亲水性表面活性剂对油的体内脂解的抑制作用，这种脂解被认为是促进药物生物利用度的因素。US6309663提出了包含表面活性剂组合的药物组合物，所述表面活性剂组合据说用于增强亲水性治疗剂的生物吸收性。诸如磷脂酰胆碱的磷脂再次列在示例性表面活性剂中。US6464987提出了流体药物组合物，其包含活性物质、3-55重量％的磷脂、16-72重量％的溶剂和4-52重量％的脂肪酸。US5538737提出了含油包水乳液的胶囊，其中水溶性药物盐溶解在乳液的水相中，并且其中油相包含油和乳化剂。其中提到的油为中链甘油三酯；其中提到的乳化剂为磷脂，例如磷脂酰胆碱。US2004/0063794和US5536729提出了在包含磷脂溶液的载体中包含浓度为约0.1mg/ml至约50mg/ml的雷帕霉素的口服制剂。在尼达尼布的情况下，考虑到药物的溶解度和生物利用度，已经做出了一些尝试来改善尼达尼布的溶解度，并提供药物制剂。US9907756公开了胶囊剂，其包含尼达尼布在1-90重量％中链甘油三酯、1-30重量％硬脂和0.1-10重量％卵磷脂中的脂质悬浮液。然而，药物从制剂中的释放会受单种载体赋形剂或载体赋形剂混合物及其在制剂中的量的影响。悬浮液制剂的物理稳定性受如沉降速率、结块等因素影响。CN108078952公开了包含尼达尼布乙磺酸盐悬浮液的软胶囊，尼达尼布乙磺酸盐的粒径分布范围D90为40μm至80μm。减小活性物质的粒径、将其加入到制剂中，以及保持粒径大小需要特殊的制造工艺，而且成本高昂。此外，溶出曲线仅取决于活性物质的粒径。CN107184549提供含尼达尼布自微乳制剂的胶囊剂，其中所述微乳制剂的液滴大小介于10至100nm之间，并且载体介质被设计为在胃中自发形成乳液，从而利于尼达尼布的吸收。这些系统是自微乳化给药系统(SMEDDS)。这种系统的主要缺点是必须进行精确的制备，即使组分的微小变化也不会导致在胃中形成乳剂，并因此破坏其有益特性。此外，控制活性物质的粒径在该系统中发挥重要作用。CN105963268公开了一种分散片剂，其包含尼达尼布和片剂分散所必须的其它药学上可接受的赋形剂。溶解性低的药物可能不能溶解在常规剂型的赋形剂中，因此导致无含量均一性，且含量偏差较高。此外，分散片剂快速释放活性物质会影响制剂的药理效应。尽管现有技术公开了针对解决尼达尼布溶解性问题的不同类型的组合物，但这些提高溶解性的技术大多涉及关键而繁琐的制备工艺，使用许多赋形剂，或者是根据尼达尼布的具体物理化学特性进行修改。因此，需要研发一种能克服现有制剂的缺点、具有良好的物理稳定性、具有成本效益、能够通过简单的制备技术生产并且能够最大化尼达尼布在该剂型中的溶解度以及改善其生物利用度的的尼达尼布剂型。专利技术目的本专利技术的目的在于提供软凝胶胶囊制剂，其包含具有改善的溶解度和生物利用度的尼达尼布或其药学上可接受的盐和载体系统的悬浮液。本专利技术的另一个目的在于提供药物组合物，其包含尼达尼布或其药学上可接受的盐、基本上非水性的载体系统以及任选存在的药学上可接受的赋形剂。本专利技术的另一个目的在于提供用于制备包含尼达尼布或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、酯、衍生物及其一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物的方法。本专利技术的另一个目的在于提供治疗特发性肺纤维化的方法，其给药包含尼达尼布或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、酯、衍生物及其一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。专利技术概述根据本专利技术的方面提供软凝胶胶囊组合物，其包含具有改善的溶解度和生物利用度的尼达尼布或其药学上可接受的盐和载体系统的悬浮液。根据本专利技术的另一个方面提供药物组合物，其包含尼达尼布、基本上非水性的载体系统以及任选存在的药学上可接受的赋形剂。根据本专利技术的另一个方面提供用于制备包含尼达尼布或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、酯、衍生物及其一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物的方法。根据本专利技术的又一个方面提供治疗特发性肺纤维化的方法，其给药包含尼达尼布或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、酯、衍生物及其一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。根据另一个方面提供包含尼达尼布或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、酯、衍生物及其一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物在制备用于治疗特发性肺纤维化的药物中的用途。附图简要说明图1显示市售制剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.药物剂型，其包含用于口服给药的软明胶胶囊、包含以下组分的悬浮液的药物制剂：/n(a)治疗有效量的尼达尼布或其药学上可接受的盐；/n(b)中链甘油三酯或其混合物；/n(c)载体系统；以及/n(d)任选地包含其它药学上可接受的赋形剂。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181015 IN 2018210390721.药物剂型，其包含用于口服给药的软明胶胶囊、包含以下组分的悬浮液的药物制剂：
(a)治疗有效量的尼达尼布或其药学上可接受的盐；
(b)中链甘油三酯或其混合物；
(c)载体系统；以及
(d)任选地包含其它药学上可接受的赋形剂。


2.如权利要求1所述的剂型，其中所述制剂包含治疗有效量的尼达尼布乙磺酸盐。


3.如权利要求1所述的剂型，其中所述尼达尼布乙磺酸盐以制剂总重量的约30％w/w至约50％w/w的量存在。


4.如权利要求1所述的剂型，其中所述中链甘油三酯以总制剂的25-40％w/w的量存在。


5.如权利要求1所述的剂型，其中所述载体系统包含磷脂、表面活性剂、增溶剂、乳化剂、增稠剂及其混合物。


6.如权利要求5所述的剂型，其中所述磷脂是卵磷脂，其以总制剂的11％-20％的量存在。


7.如权利要求5所述的剂型，其中所述表面活性剂选自聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物或聚氧乙烯聚丙二醇，或聚氧乙烯山梨醇酐单脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐单硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐单棕榈酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐单月桂酸酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇二辛酸酯、山梨醇酐月桂酸酯、山梨醇酐单硬脂酸酯、辛酰己酰聚乙二醇甘油酯、十八烷酸、山梨醇酐油酸酯、山梨醇酐棕榈酸酯、山梨醇酐硬脂酸酯、丙二...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·V·马尔霍特拉，P·P·劳特，V·P·德希穆克，D·N·戴特，
申请(专利权)人：希普拉有限公司，
类型：发明
国别省市：印度;IN