本发明专利技术公开一种超低分子量质酸钙与脲的络合物，所述络合物的分子量为906‑3626，以大分子透明质酸钠、尿素和四水硝酸钙为原料，以甲酸为酸化剂，经过酸性水解、透明质酸酶水解，将大分子透明质酸钠变成超低分子量的质酸钠，然后与四水硝酸钙及尿素反应，生成超低分子量的质酸钙与脲的络合物。本发明专利技术还提供上述超低分子量质酸钙与脲的络合物的制备方法，本发明专利技术制备的超低分子量的质酸钙与脲的络合物具有极好的水溶性，水溶性可达30％，便于人体吸收，其优良的渗透补水与促进软组织修复能力，补钙能力，对于关节炎、风湿性关节炎具有明显疗效，渗透入皮下真皮层，具有明显的抗皱纹美容效果，具有促进组织损伤及手术后伤口愈合能力，可广泛用于医药产品、保健产品等领域。
【技术实现步骤摘要】
一种超低分子量质酸钙与脲的络合物及其制备方法与应用
本专利技术涉及生物制药
，更具体地说，关于一种超低分子量质酸钙与脲的络合物及其制备方法与应用。
技术介绍
透明质酸，化学式为(C14H21NO11)n，是人体内一种固有的成分，是一种葡聚糖醛酸，没有种属特异性，它广泛存在于胎盘、羊水、晶状体、关节软骨、皮肤真皮层等组织；器官中它分布在细胞质、细胞间质中，对其中所含的细胞和细胞器官本身起润滑与滋养作用。现代医学研究发现，皱纹形成的另一个根本原因是细胞间质的改变，即细胞之间的无形成分"透明质酸"的减少，而细胞支架和弹力纤维仍然存在.微型整容就是通过补充丢失的无形间质成分，进而改变细胞的代谢环境以及水分和离子平衡，从而增加皮肤的粘弹性，达到整容效果.透明质酸为关节腔滑液的主要成分，为软骨基质的成分之一，在关节起到润滑作用，减少组织间的摩擦，改善滑液组织的炎症反应，增强关节液的粘稠性和润滑功能，保护关节软骨，促进关节软骨的愈合与再生，缓解疼痛，增加关节的活动度。透明质酸是构成人体细胞间质、眼玻璃体、关节滑液等结缔组织的主要成分，具有在体内发挥保水、维持细胞外空间、调节渗透压、润滑、促进细胞修复的特性。皮肤的湿润水平与透明质酸含量密切相关，随着年龄的增长，皮肤中透明质酸含量下降，使皮肤保水功能减弱，产生皱纹。透明质酸钠水溶液具有较强的黏弹性和润滑性，涂于皮肤表面，可形成一层保湿透气膜，保持皮肤滋润亮泽。小分子透明质酸能渗透到真皮层，促进血液微循环，有利于皮肤对营养物质的吸收，起到美容抗皱的保健作用。小分子透明质酸钠能渗入真皮，具有轻微扩张毛细血管，增加血液循环、改善中间代谢、促进皮肤营养吸收，达到润滑、饱满之功效。在皮肤表面可消除阳光中紫外线照射所产生的活性氧自由基，保护皮肤免受紫外线的伤害，同时也可通过促进表皮细胞的增殖和分化，促进受伤部位的皮肤再生。透明质酸钠是皮肤固有的生物物质，外源性的透明质酸钠对皮肤内源性透明质酸的补充。质量较小的透明质酸可渗入皮肤表皮层，促进皮肤营养的供给和废物的排泄，从而防止皮肤老化，起到美容和养颜作用。皮肤的保养重于其他化妆，已成为现代人望养颜意识。以往的技术，制备超小分子量的质酸钠，基本上都是酸水解或者酶水解。但是由于酸水解使用的是盐酸、次氯酸等，而后调节PH值时使用的基本上是氢氧化钠，然后分离产品是喷雾干燥。这样，生成的盐，很难从产品中分离干净，产品纯度不高，达不到医药级标准。申请号为201911331251.7的专利公开了一种超低分子量透明质酸及其制备法法，虽然该方法使用的是传统的酸水解和酶水解联合水解工艺，得到透明质酸分子量较低，但是产品最终是通过喷雾干燥分离得，过程生产的盐基本都在产品中一起析出，所以产品的最终纯度肯定不高，达不到医药级产品要求。申请号为200910131776.6的专利公开了一种纳米小分子透明植酸酶及其制备方法，其同样存在产品分离不纯的问题。申请号为200410024013.9的专利公开了一种低分子量透明质酸钙的方法，该方法为了分离盐，采用了酸型阳离子交换树脂吸附钠离子，用膜分离盐，用硅藻土一类的物质吸附和助滤，最终导致产品收率极低，还不到60％。工艺复杂收率低，产生大量的废固不好处理，同时成本大大升高。而对于超低分量质酸钙与脲的了络合物，目前未见报道。
技术实现思路
针对上述问题，本专利技术提供了一种具有极好的水溶性、便于人体吸收超低分量质酸钙与脲的了络合物。本专利技术通过以下技术手段实现解决上述技术问题的：一种超低分子量质酸钙与脲的络合物，所述络合物的分子量为906-3626，以大分子透明质酸钠、尿素和四水硝酸钙为原料，以甲酸为酸化剂，经过酸性水解、透明质酸酶水解，将大分子透明质酸钠变成超低分子量的质酸钠，然后与四水硝酸钙及尿素反应，生成超低分子量的质酸钙与脲的络合物；所述络合物的结构通式如下式所示：式中：n＝1-4。本专利技术以大分子透明质酸钠、尿素和四水硝酸钙为原料，以甲酸为酸化剂，经过酸性水解、透明质酸酶水解，将大分子透明质酸钠变成超低分子量的质酸钠，然后与四水硝酸钙及尿素反应，生成超低分子量的质酸钙与脲的络合物具有极好的水溶性，水溶性可达30％，便于人体吸收，其优良的渗透补水与促进软组织修复能力，补钙能力，对于关节炎、风湿性关节炎具有明显疗效，渗透入皮下真皮层，具有明显的抗皱纹美容效果，具有促进组织损伤及手术后伤口愈合能力，可广泛用于医药产品、保健产品等领域。优选地，所述大分子透明质酸钠的分子量为20-150万。一种制备上述超低分子量质酸钙与脲的络合物的方法，包括以下步骤：(1)将大分子透明质酸钠溶解于医用去离子水中，制成水溶液，控制去离子水中大分子透明质酸的浓度为0.095-1.05％；(2)酸性水解：将甲酸加入水溶液中制成反应液，调节反应液PH值至2.49，控制去离子水中甲酸的浓度为0.095-1.05％，将反应液加热至85℃恒温水解4.5h，水解完成后，将反应液冷却至30℃以下，加入到蒸馏玻璃釜中进行真空蒸馏，蒸出甲酸和部分去离子水，得到产品溶液；(3)酶水解：向步骤(2)中得到的产品溶液中补加去离子水，再加入甲酸调节产品溶液的PH值至5.0，然后向产品溶液中加入透明质酸酶进行酶水解，透明质酸酶与透明质酸钠的重量比为0.25-0.5:10，酶水解的温度为49-51℃，水解时间为3.5-5h，酶水解完成后，升温到90-95℃继续反应30-60min后停止，得到酶水解后的溶液；(4)向步骤(3)中得到的酶水解后的溶液中加入医药用脱色活性炭，80-85℃下搅拌20-30min后，过滤出活性炭，将活性炭经多次洗涤，将洗涤液与滤液合并，即得到无色透明的超低分子量质酸钠溶液；(5)质酸钙与脲的络合物的制备：向步骤(4)中制得的超低分子量质酸钠溶液中加入尿素和四水硝酸钙进行搅拌，其中，质酸钠基本单元：泗水硝酸钠：尿素的摩尔比为2:1.05:1.1，搅拌完全溶解后，在35-50℃反应30min，然后用医用氨水调节反应液PH值至7.3-8.0；(6)产品的分离：将反应液入到蒸馏釜中进行真空蒸馏，蒸出部分去离子水后停止加热，将反应液冷却至30℃以下，然后向结晶釜中加入医药级无水甲醇，高速搅拌状态下，向无水甲醇中滴加冷却后的反应液，析出产品沉淀，将沉淀进行过滤、甲醇清洗多次，然后将沉淀置于45℃的真空干燥箱中真空干燥4-8h，即制得超低分子量质酸钙与脲的络合物粗品；反应过程中生成的微量副产物:硝酸钠、硝酸铵、甲酸钠、甲酸铵、过量的尿素、灭活的质酸酶全溶解于甲醇溶液中，与产品彻底分离；(7)重结晶：将步骤(6)中制得的超低分子量质酸钙与脲的络合物粗品重新溶解于医用去离子水中，然后在高速搅拌状态下，滴加入医药级无水甲醇中，重结晶析出产品，过滤产品，用甲醇清洗多次，然后将沉淀置于45℃的真空干燥箱中真空干燥4-6h，即制得超低分子量质酸钙与脲的络合物精品，称重包装。基本化学反应式如下：进一步地，所述步骤(2)中真空蒸馏本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种超低分子量质酸钙与脲的络合物，其特征在于：所述络合物的分子量为906-3626，以大分子透明质酸钠、尿素和四水硝酸钙为原料，以甲酸为酸化剂，经过酸性水解、透明质酸酶水解，将大分子透明质酸钠变成超低分子量的质酸钠，然后与四水硝酸钙及尿素反应，生成超低分子量的质酸钙与脲的络合物；所述络合物的结构通式如下式所示：/n
【技术特征摘要】
1.一种超低分子量质酸钙与脲的络合物，其特征在于：所述络合物的分子量为906-3626，以大分子透明质酸钠、尿素和四水硝酸钙为原料，以甲酸为酸化剂，经过酸性水解、透明质酸酶水解，将大分子透明质酸钠变成超低分子量的质酸钠，然后与四水硝酸钙及尿素反应，生成超低分子量的质酸钙与脲的络合物；所述络合物的结构通式如下式所示：
式中：n＝1-4。
2.根据权利要求1所述的一种超低分子量质酸钙与脲的络合物，其特征在于：所述大分子透明质酸钠的分子量为20-150万。
3.一种制备如权利要求1所述的超低分子量质酸钙与脲的络合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将大分子透明质酸钠溶解于医用去离子水中，制成水溶液，控制去离子水中大分子透明质酸的浓度为0.095-1.05％；
(2)酸性水解：将甲酸加入水溶液中制成反应液，调节反应液PH值至0.49-2.51，控制去离子水中甲酸的浓度为0.095-1.05％，将反应液加热至85-90℃恒温水解4.5-6h，水解完成后，将反应液冷却至30℃以下，加入到蒸馏玻璃釜中进行真空蒸馏，蒸出甲酸和部分去离子水，得到产品溶液；
(3)酶水解：向步骤(2)中得到的产品溶液中补加去离子水，再加入甲酸调节产品溶液的PH值至5-5.5，然后向产品溶液中加入透明质酸酶进行酶水解，透明质酸酶与透明质酸钠的重量比为0.25-0.5:10，酶水解的温度为49-51℃，水解时间为3.5-5h，酶水解完成后，升温到90-95℃继续反应30-60min后停止，得到酶水解后的溶液；
(4)向步骤(3)中得到的酶水解后的溶液中加入医药用脱色活性炭，80-85℃下搅拌20-30min后，过滤出活性炭，将活性炭经多次洗涤，将洗涤液与滤液合并，即得到无色透明的超低分子量质酸钠溶液；
(5)质酸钙与脲的络合物的制备：向步骤(4)中制得的超低分子量质酸钠溶液中加入尿素和四水硝酸钙进行搅拌，其中，质酸钠基本单元：泗水硝酸钠：尿素的摩尔比为2:1.05:1.1，搅拌完全溶解后，在3...
【专利技术属性】
技术研发人员：杨彦威，吴艳飞，岳岚嵩，苏若荀，
申请(专利权)人：杨彦威，
类型：发明
国别省市：安徽;34
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