胺基脲敏感性胺氧化酶抑制剂制备及其应用制造技术

本发明专利技术提供了一种胺基脲敏感性胺氧化酶抑制剂制备及其应用。具体地，本发明专利技术公开了一种式I所示的化合物或其立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐。本发明专利技术还公开了上述化合物可抑制胺基脲敏感性胺氧化酶。

【技术实现步骤摘要】
胺基脲敏感性胺氧化酶抑制剂制备及其应用
本专利技术涉及医药
，更具体而言，涉及一种胺基脲敏感性胺氧化酶抑制剂。
技术介绍
胺基脲敏感性胺氧化酶(semicarbazide-sensitiveamineoxidase,SSAO)是一类含多巴胺醌基的胺氧化酶，属于氨基脲敏感性胺氧化酶家族的一员，也被称为血管粘附蛋白-1，VAP-1(vascularadhesionprotein1)。在动物体内主要由AOC3基因编码。哺乳动物的平滑肌细胞、脂肪细胞、内皮细胞SSAO含量较丰富，血管系统、软骨、肾脏等多种脏器也有表达。在哺乳动物中，SSAO分为两种类型即膜结合型和可溶型。不同物种、同一物种的不同组织间酶的活性差异很大。SSAO能将内源性或食物中的胺类催化代谢为醛类，并伴随产生过氧化氢和氨。在体内的天然代谢底物主要是脂肪族胺和芳香胺，其中甲胺(Methylamine,MA)和氨基丙酮(Aminoacetone)被公认为SSAO的生理底物，分别被催化为甲醛和丙酮醛。在内皮细胞，SSAO以血管粘附蛋白-1的形式存在，介导白细胞与内皮细胞的黏附、渗出过程。大量研究证实，SSAO及其代谢产物与动脉粥样硬化、糖尿病及其并发症、肥胖、中风，慢性肾病，视网膜病变，慢性阻塞性肺病(COPD)，自身免疫性疾病，多发性硬化症，类风湿性关节炎，关节炎引起的疼痛，阿尔茨海默病等炎症相关性疾病密切相关。据报道SSAO/VAP-1在癌症生物学中发挥重要作用，SSAO/VAP-1小分子抑制剂减少黑色素瘤和淋巴瘤中促血管新生因子骨髓细胞的数量。近年来也有研究提示，SSAO功能异常在肝病如脂肪性肝病等疾病发生发展过程中发挥作用。脂肪性肝病合并炎症反应并进展后会发展为非酒精性脂肪肝，并有一定比例病人在一段时间后进一步进展为肝纤维化、肝硬化甚至肝癌。鉴于SSAO功能在各类与炎症相关疾病的病理过程中有重要作用，寻找对其高效的抑制剂对于控制SSAO异常所致的疾病具有非常重要的价值和意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类新的SSAO抑制剂及其制备方法和用途。本专利技术第一方面，提供了一种式I所示的化合物或其立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐：其中，A选自下组：取代或未取代的5-12元杂芳环；R1选自下组：H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的-(CH2)m-O-C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、-C(O)NR4R5；m选自下组：1、2、3或4；R2、R3各自独立地选自下组：H、F、-OH、＝O、-CN、取代或未取代的C1-C8-烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的-O-C1-C8烷基、取代或未取代的-O-C3-C8环烷基、取代或未取代的-C6-C10芳基、取代或未取代的-O-C1-C4烷基-C6-C10芳基、取代或未取代的-S-C1-C8烷基；或R2、R3单独或共同与其相连的碳原子共同构成3-8元的碳环，或3-8元的杂环(R2、R3与同一碳原子相连，或与不同碳原子相连)；R4、R5各自独立地选自下组：H、-OH、取代或未取代的C1-C8-烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的-C6-C10芳基、取代或未取代的-C1-C4烷基(C6-C10芳基)、取代或未取代的-C1-C4烷基(C3-C8环烷基)；或R4、R5与其相连的氮原子共同构成取代或未取代的3-8元的杂环基；条件是上述各基团共同形成化学上稳定的结构；除非特别说明，上述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基包括单环、稠环、桥环或螺环的任意形式；除非特别说明，上述的“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：氧代(＝O)、羟基、取代或未取代的C5-C6环烷基、取代或未取代的含1个氮原子的5-6元杂环、含1个氧原子的4-6元杂环、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C2-C6酰胺基、C1-C6烷基NH-、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)N-；所述取代表示上述基团被选自下组的基团所取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基。在另一优选例中，R2、R3各自独立地选自下组：H、F、＝O、-CN、取代或未取代的C1-C8-烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的-O-C1-C8烷基、取代或未取代的-O-C3-C8环烷基；或R2、R3单独或共同与其相连的碳原子共同构成3-8元的碳环，或3-8元的杂环(R2、R3与同一碳原子相连，或与不同碳原子相连)。在另一优选例中，所述的环A为取代或未取代的5-7元杂芳环。在另一优选例中，所述的环A选自下组：在另一优选例中，所述的式I化合物具有如下式所示的结构：在另一优选例中，R1选自下组：H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的-(CH2)m-O-C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、-C(O)NR4R5；其中，m为1、2、3、4。在另一优选例中，所述的化合物选自下组：本专利技术的第二方面，提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的本专利技术第一方面所述的化合物或其立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。在另一优选例中，所述的药物组合物用于预防和/或治疗与SSAO有关或由SSAO/VAP-1蛋白或活性调节的疾病；优选地，所述的疾病选自下组：炎症疾病和/或炎症相关疾病、糖尿病和/或糖尿病相关疾病、精神病症、缺血性疾病、血管疾病、眼部疾病、纤维化、神经炎性疾病，癌症、疼痛、纤维化或组织移植排斥。在另一优选例中，所述的炎症疾病和/或炎症相关疾病选自下组：关节炎(包括幼年型类风湿性关节炎)及关节炎引起的疼痛、克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎性肠病(例如，肠易激综合征)、牛皮癖、哮喘、肺炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管扩张、皮肤炎症、眼病、接触性皮炎、肝炎、肝自身免疫性疾病、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、自身免疫性胆管炎、酒精肝病、动脉粥样硬化、慢性心力衰竭、充血性心力衰竭、缺血性疾病、中风及其并发症、心肌梗死及其并发症、中风后炎性细胞破坏、滑膜炎、全身炎性败血症等。在另一优选例中，所述的炎症选自下组：关节炎(包括幼年型类风湿性关节炎)及关节炎引起的疼痛、克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎性肠病(例如，肠易激综合征)、牛皮癖、哮喘、肺炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管扩张、皮肤炎症、眼病、接触性皮炎、肝炎、肝自身免疫性疾病、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、自身免疫性胆管炎、酒精肝病、动脉粥样硬化、慢性心力衰竭、充血性心力衰竭、缺血性疾病、中风及其并发症、心肌梗死及其并发症、中风后炎性细胞破坏、滑膜炎、全身炎性败血症等。在另一优选例中，所述的疼痛选自下组：肌肉疼痛、骨关节疼痛、神经病理性疼痛、肿瘤引起的疼痛、腰背痛、炎性疼痛等。在另一优选例中，所述的糖尿病和/或糖尿病相关疾本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I所示的化合物或其立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.一种式I所示的化合物或其立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐：



其中，
A选自下组：取代或未取代的5-12元杂芳环；
R1选自下组：H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的-(CH2)m-O-C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、-C(O)NR4R5、；
m选自下组：1、2、3或4；
R2、R3各自独立地选自下组：H、F、-OH、＝O、-CN、取代或未取代的C1-C8-烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的-O-C1-C8烷基、取代或未取代的-O-C3-C8环烷基、取代或未取代的-C6-C10芳基、取代或未取代的-O-C1-C4烷基-C6-C10芳基、取代或未取代的-S-C1-C8烷基；或R2、R3单独或共同与其相连的碳原子共同构成3-8元的碳环，或3-8元的杂环(R2、R3与同一碳原子相连，或与不同碳原子相连)；
R4、R5各自独立地选自下组：H、-OH、取代或未取代的C1-C8-烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的-C6-C10芳基、取代或未取代的-C1-C4烷基(C6-C10芳基)、取代或未取代的-C1-C4烷基(C3-C8环烷基)；或R4、R5与其相连的氮原子共同构成取代或未取代的3-8元的杂环基；
条件是上述各基团共同形成化学上稳定的结构；除非特别说明，上述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基包括单环、稠环、桥环或螺环的任意形式；
除非特别说明，上述的“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：氧代(＝O)、羟基、取代或未取代的C5-C6环烷基、取代或未取代的含1个氮原子的5-6元杂环、含1个氧原子的4-6元杂环、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C2-C6酰胺基、C1-C6烷基NH-、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)N-；所述取代表示上述基团被选自下组的基团所取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基。


2.如权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或外消旋体，或其药学上可接受的盐，其中，R2、R3各自独立地选自下组...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘胜洋，邓建稳，冯志勇，江磊，乔智，尚珂，谢小平，徐雪丽，徐圆，赵海霞，
申请(专利权)人：轶诺浙江药业有限公司，上海轶诺药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33