硫代咪唑烷酮药物在治疗COVID-19疾病中的用途制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及一种硫代咪唑烷酮药物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗ACE2和TMPRSS2蛋白失调相关疾病的药物中的用途，尤其是在制备用于治疗COVID‑19疾病的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
硫代咪唑烷酮药物在治疗COVID-19疾病中的用途
本专利技术属于抗病毒药物
，具体涉及一种硫代咪唑烷酮药物在治疗COVID-19疾病中的用途。
技术介绍
严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)是2019年12月爆发的一种名为2019冠状病毒病(COVID-19)引起的严重呼吸道疾病。SARS-CoV-2属于乙型冠状病毒，与SARS-CoV和MERS-CoV相同。SARS-CoV-2的特征与SARS-CoV高度接近。新型冠状病毒感染人体细胞的关键，在于冠状病毒的S蛋白(SpikeGlycoprotein，刺突糖蛋白，TMPRSS2)与人体中的ACE2蛋白(Angiotensin-convertingenzyme2，血管紧张素转化酶2)的结合(Letko,M.,Marzi,A.&Munster,V.FunctionalassessmentofcellentryandreceptorusageforSARS-CoV-2andotherlineageBbeta-coronaviruses.Nat.Microbiol.5,562–569(2020))，通过与它的结合入侵人体并诱发感染。新冠病毒使用S蛋白，与细胞上的血管紧张素转化酶酶2(简称ACE2)受体结合，而又通过TMPRSS2激活S蛋白从而协助新冠病毒进入细胞(Hoffmann,M.etal.SARS-CoV-2CellEntryDependsonACE2andTMPRSS2andIsBlockedbyaClinicallyProvenProteaseInhibitor.CellS0092867420302294(2020)doi:10.1016/j.cell.2020.02.052.)。目前现有技术中针对Covid-19患者治疗的临床研究工作以及完成或者正在进行，包括辉瑞Covid-19预防疫苗和礼来公司的Covid-19中和抗体bamlanivimab以及吉利德公司的抗病毒药物remdesivir，以上药物虽然具有明确的临床意义，然而关于COVID-19依然没有标准治疗的手段。在SARS-CoV-2大流行之初，这种病毒相对稳定，但最近发现了这种病毒的几种变种，而且它们在迅速蔓延。最早出现在英国、南非和巴西的病毒变种B.1.1.7、B.1.351和P.1分别在刺突蛋白中发生突变，其中的一些突变发生在目前使用的抗病毒药物和疫苗所靶向的区域。现有技术(Cell.2021Apr29；184(9):2384-2393.e12.doi:10.1016/j.cell.2021.03.036)中，德国灵长类动物中心-莱布尼茨灵长类动物研究所的MarkusHoffmann和Stefan德国乌尔姆大学医学中心的JanMünch领导的一个研究团队发现，SARS-CoV-2变种B.1.351和P.1不再被用于COVID-19治疗的抗体所抑制。此外，这些变种被来自康复患者和疫苗接种者的抗体抑制的效率较低。因此，从COVID-19中康复以及疫苗接种可能仅提供针对这些病毒变种的不完全保护。所以，发现和发展现有的COVID-19治疗方案是迫切需要满足的医疗需求，尤其是针对SARS-CoV-2变种引发的疫情，如B.1.351、P.1和B.1.1.7等变种。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术提供了一种具有如下式(I)结构的硫代咪唑烷酮化合物或其药学上可接受的盐用于治疗ACE2和TMPRSS2蛋白失调相关疾病的用途：另一方面，本专利技术还提供了一种具有如上式(I)结构的硫代咪唑烷酮化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗ACE2和TMPRSS2蛋白失调相关疾病的药物中的用途。在一个实施方案中，所述式(I)化合物中Y独立地选自氢、卤素、C1-C3烷氧基、羟基、三氟甲氧基或氰基，Z独立地选自三氟甲基、卤素、氰基、任选地被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、或任选地被一个或多个卤素取代的C1-C4烷氧基。在另一个实施方案中，所述ACE2和TMPRSS2失调选自ACE2和TMPRSS2蛋白过表达相关疾病。在另一个实施方案中，所述ACE2和TMPRSS2蛋白过表达相关疾病是冠状病毒引发的疾病，所述冠状病毒引发的疾病为COVID-19，进一步优选为SARS-CoV-2突变后的冠状病毒引起的疾病；所述SARS-CoV-2突变是指SARS-CoV-2B.1.351，SARS-CoV-2P.1，SARS-CoV-2B.1.1.7，SARS-CoV-2B.1.617.2,SARS-CoV-2A.23.1、SARS-CoV-2B.1.525、SARS-CoV-2B.1.427，SARS-CoV-2B.1.429或SARS-CoV-2B.1.526型变种中的任意一种，优选为SARS-CoV-2P.1，SARS-CoV-2B.1.1.7。在另一个实施方案中，所述式(I)化合物中Y为F，Z为CF3，其结构式如式(I-A)所示：在另一个实施方案中，本专利技术提供了所述式(I-A)结构的硫代咪唑烷酮用于治疗COVID-19疾病的用途；所述COVID-19疾病进一步优选为SARS-CoV-2突变后的冠状病毒引起的疾病，所述SARS-CoV-2突变是指SARS-CoV-2B.1.351，SARS-CoV-2P.1，SARS-CoV-2B.1.1.7，SARS-CoV-2B.1.617.2,SARS-CoV-2A.23.1、SARS-CoV-2B.1.525、SARS-CoV-2B.1.427，SARS-CoV-2B.1.429或SARS-CoV-2B.1.526型变种中的任意一种，优选为SARS-CoV-2P.1，SARS-CoV-2B.1.1.7。在另一个实施方案中，本专利技术还提供了所述式(I-A)结构的硫代咪唑烷酮在制备用于治疗COVID-19疾病的药物中的用途；所述COVID-19疾病进一步优选为SARS-CoV-2突变后的冠状病毒引起的疾病，所述SARS-CoV-2突变是指SARS-CoV-2B.1.351，SARS-CoV-2P.1，SARS-CoV-2B.1.1.7，SARS-CoV-2B.1.617.2,SARS-CoV-2A.23.1、SARS-CoV-2B.1.525、SARS-CoV-2B.1.427，SARS-CoV-2B.1.429或SARS-CoV-2B.1.526型变种中的任意一种，优选为SARS-CoV-2P.1，SARS-CoV-2B.1.1.7。在另一个实施方案中，所述式(I-A)结构的硫代咪唑烷酮为多晶型物、假多晶型物、无定型物或水合物的形式。在另一个实施方案中，所述式(I-A)结构的硫代咪唑烷酮为晶型A，其X射线粉末衍射的2θ包含如下峰：9.2±0.2，14.6±0.2，14.9±0.2，16.5±0.2，17.9±0.2，18.2±0.2，21.8±0.2，22.4±0.2和23.5±0.2。其具体X射线粉末衍射图可参见CN201510861715.0。在另一个实本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有如下式(I)结构的硫代咪唑烷酮化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗ACE2和TMPRSS2蛋白失调相关疾病的药物中的用途：/n

【技术特征摘要】
20201231 CN 20201164046891.一种具有如下式(I)结构的硫代咪唑烷酮化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗ACE2和TMPRSS2蛋白失调相关疾病的药物中的用途：



所述式(I)化合物中Y独立地选自氢、卤素、C1-C3烷氧基、羟基、CF3O或氰基，Z独立地选自CF3、卤素、氰基、任选地被一个或多个卤素取代的C1-C4的烷基、或任选地被一个或多个卤素取代的C1-C4的烷氧基。


2.根据权利要求1所述的用途，其中所述ACE2和TMPRSS2蛋白失调相关疾病选自ACE2和TMPRSS2蛋白过表达相关疾病。


3.根据权利要求2所述的用途，其中所述ACE2和TMPRSS2蛋白过表达相关疾病是冠状病毒引起的疾病。


4.根据权利要求3所述的用途，其中式(I)化合物中Y为F，Z为CF3，其结构式如式(I-A)所示：





5.根据权利要求4所述的用途，所述用途为式(I-A)结构的硫代咪唑烷酮在制备用于治疗COVID-19疾病的药物中的用途或式(I-A)结构的硫代咪唑烷酮在制备用于SARS-CoV-2突变后的冠状病毒引起的疾病的药物中的用途；所述SARS-CoV-2突变是指SARS-CoV-2B.1.351，SARS-CoV-2P.1，SARS-CoV-2B.1.1.7，SARS-CoV-2B.1.617.2,SARS-CoV-2A.23.1、SARS-CoV-2B.1.525、SARS-CoV-2B.1.427，SARS-CoV-2B.1.429或SARS-CoV-2B.1.526型变种中的任意一种，选为SARS-CoV-2P.1，SARS-CoV-2B.1.1.7。


6.根据权利要求5所述的用途，其中所述式(I-A)结构的硫代咪唑烷酮为多晶型物、假多晶型物、无定型物或水合物。


7.根据权利要求6所述的用途，其中所述式(I-A)结构的硫代咪唑烷酮为晶型A，其X射线粉末衍射的2θ包含如下峰：9.2±0.2，14.6±0.2，14.9±0.2，16.5±0.2，17.9±0.2，18.2±0.2，21.8±0.2，22.4±0.2以及23.5±0.2。


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【专利技术属性】
技术研发人员：童友之，马连东，周千翔，严红花，任志华，杨剑飞，
申请(专利权)人：苏州开拓药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32