纯化24-脱氢胆固醇的方法技术

本发明专利技术涉及中间体纯化技术领域，具体涉及一种纯化24‑脱氢胆固醇的方法，包括：(1)将含有式(I)所示化合物、式(II)所示化合物的混合物作为待纯化原料，采用步骤(1A)或(1B)的方式得到第一纯化产物；(1A)在第一溶剂的存在下，所述待纯化原料与MX

【技术实现步骤摘要】
纯化24-脱氢胆固醇的方法
本专利技术涉及中间体纯化
，具体涉及一种纯化24-脱氢胆固醇的方法。
技术介绍
24-脱氢胆固醇或其衍生物是合成25-羟基胆固醇的重要原料，25-羟基胆固醇是合成25-羟基维生素D3的重要原料。25-羟基维生素D3有广泛的应用前景，经济价值高。但目前24-脱氢胆固醇或其衍生物面临提纯困难的问题。现有的提纯24-脱氢胆固醇的方式通常包括以下几种：方法(a)羊毛脂胆固醇结晶液料过工业制备柱(J.Nat.Prod.1996,59,23-26)，需400-1000倍的洗脱溶剂，溶剂用量大、能耗高、环保压力大，并且工业制备柱中装填的高效硅胶价格高昂，需定期更换，运行成本高。方法(b)羊毛脂胆固醇结晶液料过液液萃取柱(CN101270141A)，和制备柱相比虽然填料便宜，也不需要定期更换，但同样需600-1000倍的萃取溶剂，溶剂用量大、能耗高、环保压力大，同时液液萃取柱体积大，占据的空间大。方法(c)胆固醇3％、24-脱氢胆固醇10-30％的结晶液料过活性炭固定床(CN101307087)，填料便宜，不需要定期更换，但同样需100-500倍的洗脱溶剂，溶剂用量大、能耗高、环保压力大。因此，需要寻求一种溶剂消耗量大、成本低、工艺过程简单且能够高效提纯24-脱氢胆固醇的方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了克服现有技术存在的溶剂消耗量大、成本高、工艺复杂的技术问题，提供一种纯化24-脱氢胆固醇的方法，该方法具有溶剂用量小、成本低、工艺过程简单且能够有效提纯24-脱氢胆固醇的优势。现有的提纯24-脱氢胆固醇的工艺是大都用高效工业制备柱分离得到纯的24-脱氢胆固醇，以用于合成25-羟基D3。但是，高效制备柱分离时要消耗大量的洗脱剂(甚至能达到相当于待纯化原料1000倍体积的洗脱剂)，且高效制备柱中的填料是高效硅胶，价格非常昂贵，同时还要定期更换，总的来讲需要很高的成本才能得到纯的24-脱氢胆固醇。本专利技术的专利技术人经大量研究发现，将提纯24-脱氢胆固醇分为两步，即：第一步先除去第一类杂质(通过简单的柱层析分离，或者通过先络合再解络的方式去除极性较小的杂质)，第二步再通过结晶的方式除去第二类杂质，最后能得到胆固醇和24-脱氢胆固醇两种化合物的混合料，同样能用于合成25-羟基D3(利用本专利技术的方法得到的含有胆固醇和24-脱氢胆固醇两种化合物的混合料，对进一步用于合成25-羟基D3来讲，纯度要求低)，并且能够大大降低提纯24-脱氢胆固醇的成本。为了实现上述目的，本专利技术提供一种纯化24-脱氢胆固醇的方法，包括以下步骤：(1)将含有式(I)所示化合物、式(II)所示化合物的混合物作为待纯化原料，采用步骤(1A)或(1B)的方式得到第一纯化产物；(1A)在第一溶剂的存在下，所述待纯化原料与MXn接触，得到络合物，之后在水和第二溶剂的存在下解络；其中，M为IIA族或IIB族金属元素，X为卤素，n为1或2；(1B)将所述待纯化原料进行柱层析分离；其中，所述柱层析分离的填料选自正相硅胶、反相硅胶、酸性氧化铝、中性氧化铝、碱性氧化铝、硅藻土和活性炭中的至少一种；所述柱层析分离的洗脱剂选自C6-C8的烷烃、石油醚、C1-C4的一元醇、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯和二氯甲烷中的至少一种；(2)用第三溶剂对所述第一纯化产物进行结晶，得到第二纯化产物；其中，式(I)中R和式(II)中R相同，且均为H或C1-C4的酰基；其中，所述待纯化原料中，所述式(I)所示的化合物的含量为10-60wt％；所述第一纯化产物中式(I)所示的化合物的含量比所述待纯化原料中式(I)所示的化合物的含量高1-15wt％；所述第二纯化产物中式(I)所示的化合物的含量比第一纯化产物中式(I)所示的化合物的含量高1-15wt％。与现有技术相比，本专利技术以24-脱氢胆固醇含量为10-50wt％的混合物作为待纯化原料，通过与金属化合物络合、解络的方式或者通过柱层析分离的方式除去待纯化原料中的第一类杂质(例如脂肪酸、脂肪醇、油脂和7-酮基胆固醇等物质)，得到第一纯化产物，之后通过结晶的方式去除与24-脱氢胆固醇性质相似的第二类杂质(例如7-烯胆甾烷醇和、7,24-双烯胆甾烷醇、羊毛甾醇和二氢羊毛甾醇等物质)，得到24-脱氢胆固醇含量为10-60wt％的第二纯化产物，可后续用于制备25-脱氢胆固醇。本专利技术的提供的方法工艺简单、高效且不需要昂贵的设备以及大量的溶剂，节约了成本、环境压力小，利于工业化。附图说明图1是本专利技术中一种具体实施方式的待纯化原料的高效液相图；图2是本专利技术一种具体实施方式的循环套用结晶的流程图。具体实施方式在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。本专利技术提供一种纯化24-脱氢胆固醇的方法，包括以下步骤：(1)将含有式(I)所示化合物、式(II)所示化合物的混合物作为待纯化原料，采用步骤(1A)或(1B)的方式得到第一纯化产物；(1A)在第一溶剂的存在下，所述待纯化原料与MXn接触，得到络合物，之后在水和第二溶剂的存在下解络；其中，M为IIA族或IIB族金属元素，X为卤素，n为1或2；(1B)将所述待纯化原料进行柱层析分离；其中，所述柱层析分离的填料选自正相硅胶、反相硅胶、酸性氧化铝、中性氧化铝、碱性氧化铝、硅藻土和活性炭中的至少一种；所述柱层析分离的洗脱剂选自C6-C8的烷烃、石油醚、C1-C4的一元醇、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯和二氯甲烷中的至少一种；(2)用第三溶剂对所述第一纯化产物进行结晶，得到第二纯化产物；其中，式(I)中R和式(II)中R相同，且均为H或C1-C4的酰基；其中，所述待纯化原料中，所述式(I)所示的化合物的含量为10-50wt％；所述第一纯化产物中式(I)所示的化合物的含量比所述待纯化原料中式(I)所示的化合物的含量高1-15wt％；所述第二纯化产物中式(I)所示的化合物的含量比第一纯化产物中式(I)所示的化合物的含量高1-15wt％。本专利技术中，所述混合物还可以含有第一类杂质和第二类杂质。其中，所述第一类杂质为与24-脱氢胆固醇极性差异较大的杂质群，例如可以选自脂肪酸、脂肪醇、油脂和7-酮基胆固醇中的至少一种。所述第二类杂质为与24-脱氢胆固醇极性差异较小的杂质群，例如可以选自7-烯胆甾烷醇、7,24-双烯胆甾烷醇、羊毛甾醇和二氢羊毛甾醇中的至少一种。本专利技术中，步骤(1)的目的是为了除去所述第一类杂质；步骤(2)的目的是为了除去所述第二类杂质。根据本专利技术的一些实施方式，所述待纯化原料中，以所述待纯化原料的总重量为基准，所本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种纯化24-脱氢胆固醇的方法，其特征在于，包括以下步骤：/n(1)将含有式(I)所示化合物、式(II)所示化合物的混合物作为待纯化原料，采用步骤(1A)或(1B)的方式得到第一纯化产物；/n(1A)在第一溶剂的存在下，所述待纯化原料与MX

【技术特征摘要】
1.一种纯化24-脱氢胆固醇的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将含有式(I)所示化合物、式(II)所示化合物的混合物作为待纯化原料，采用步骤(1A)或(1B)的方式得到第一纯化产物；
(1A)在第一溶剂的存在下，所述待纯化原料与MXn接触，得到络合物，之后在水和第二溶剂的存在下解络；其中，M为IIA族或IIB族金属元素，X为卤素，n为1或2；
(1B)将所述待纯化原料进行柱层析分离；其中，所述柱层析分离的填料选自正相硅胶、反相硅胶、酸性氧化铝、中性氧化铝、碱性氧化铝、硅藻土和活性炭中的至少一种；所述柱层析分离的洗脱剂选自C6-C8的烷烃、石油醚、C1-C4的一元醇、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯和二氯甲烷中的至少一种；
(2)用第三溶剂对所述第一纯化产物进行结晶，得到第二纯化产物；
其中，式(I)中R和式(II)中R相同，且均为H或C1-C4的酰基；



其中，所述待纯化原料中，所述式(I)所示的化合物的含量为10-50wt％；
所述第一纯化产物中式(I)所示的化合物的含量比所述待纯化原料中式(I)所示的化合物的含量高1-15wt％；
所述第二纯化产物中式(I)所示的化合物的含量比第一纯化产物中式(I)所示的化合物的含量高1-15wt％。


2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述待纯化原料中，以所述待纯化原料的总重量为基准，所述式(I)所示化合物和式(II)所示化合物的总含量大于40wt％；
和/或，所述待纯化原料来源于羊毛脂提取胆固醇过程中得到的胆固醇结晶母液浓缩料。


3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述接触的方式为：在所述第一溶剂的存在下，使所述待纯化原料与MXn在60-120℃下进行络合反应0.5-5h；之后降温至20-50℃，经固液分离得到络合物；
和/或，所述第一溶剂选自C6-C8的烷烃、C1-C4的一元醇、石油醚、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷中的至少一种，优选选自C6-C8的烷烃、C1-C4的一元醇、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯和二氯乙烷中的至少一种；
和/或，MXn选自氯化钙、氯化镁、氯化锌、溴化钙和溴化锌中的至少一种；
优选地，相对于每克所述的待纯化原料，MXn的用量为0.2-0.8g，优选为0.3-0.5g；所述第一溶剂的用量为3-15mL，优选为5-7mL。


4.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，所述解络的条件包括：温度为20-95℃，优选为5...

【专利技术属性】
技术研发人员：张先南，陈璋，赵国军，熊发新，王礼杰，司玉贵，
申请(专利权)人：江西天新药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江西;36