硼酸衍生物制造技术

本发明专利技术涉及硼酸衍生物；本发明专利技术提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体、包含这些化合物的药物组合物，以及此类化合物在治疗跟lmp7相关的疾病中的用途。

【技术实现步骤摘要】
硼酸衍生物
本专利涉及如式(I)所示的一类新型硼酸衍生物或其药学上可接受的盐。本文还提供了含有此类化合物的药物组合物及其制备方法。本专利所描述化合物可用于治疗或者预防与免疫蛋白酶体相关的疾病的治疗。
技术介绍
泛素-蛋白酶体系统(UPS)存在于所有的真核细胞中，负责细胞内错误折叠或者冗余蛋白的降解。通过调节蛋白水平稳态，调控几乎所有重要的生命活动，比如信号转导、转录调控、细胞分化和凋亡等。26S蛋白酶体(蛋白酶体密度梯度离心的沉降系数为26S，故又称其为26S蛋白酶体)在结构上可分为19S调节颗粒和20S核心颗粒两部分，19S调节颗粒负责识别带有泛素标记的蛋白及对其进行去折叠，并最终将去折叠的蛋白传送至20S核心颗粒中进行降解。20S蛋白酶体有一个桶状结构，由4个环组成。外部的两个环，每个环都含有七个α亚基，一方面作为调节颗粒的结合部，另一方面发挥“门”的作用，阻止蛋白质不受调控地进入核心颗粒的内部。内部的两个环，每个环都含有七个β亚基，包含蛋白酶活性亚基β1c、β2c和β5c，用于蛋白质水解反应。在造血细胞和被干扰素(IFN)-γ或肿瘤坏死因子(TNF)-α刺激的细胞中，这些活性亚基会被β1i(LMP2，低分子量的多肽2)、β2i(MECL-1，多催化内肽酶复合物类似物-1)和β5i(LMP7)取代，形成免疫蛋白酶体【MichaelBasler等人，EMBOreports，2018】。LMP7由PSMB8基因编码，共276个氨基酸，是一个约30kDa的小分子蛋白。LMP7是免疫蛋白酶体的核心催化亚基，具有胰凝乳蛋白酶活性，在免疫蛋白酶体水解蛋白的过程中发挥重要作用【A.Arkhjami等人，Immuneandnon-immunefunctionsoftheimmunoproteasome，FrontiersinBioscience，17(1)：1904，2012】。免疫蛋白酶体在免疫过程中的功能已经研究得很透彻，尤其是它的抗原呈递功能。免疫蛋白酶体的催化亚基水解产生多肽，由组织相容性复合物(MHC)-1呈递到细胞表面，引起细胞毒性T淋巴细胞反应(CTLs)。与蛋白酶体相比，免疫蛋白酶体能更加高效地水解蛋白和呈递抗原，产生的抗原能够引起更加强烈的CTLs。一些研究证明免疫蛋白酶体可以调控细胞因子的产生。用小分子抑制剂选择性地抑制LMP7，单核细胞中的IL-23以及T细胞中TNF-α和IL-6都会被抑制，在风湿性关节炎的动物模型中也观察到类似的现象【T.Muchamuel等人，AselectiveinhibitoroftheimmunoproteasomesubunitLMP7blockscytokineproductionandattenuatesprogressionofexperimentalarthritis，NatMed，15(7)，781-7，2009】。另外，免疫蛋白酶体在T细胞分化，增殖和凋亡中的功能也在一些研究中得到验证【C.M.Caudill等人，TcellslackingimmunoproteasomesubunitsMECL-1andLMP7hyperproliferateinresponsetopolyclonalmitogens，J.Immunol，176(7)，4075-82，2006】。除了免疫功能，免疫蛋白酶体在细胞因子引起的氧化应激反应中发挥维持蛋白稳态的作用。氧化应激反应会释放自由基，导致大量受损的蛋白累积，超出普通蛋白酶体的清除能力，最终导致细胞死亡。免疫蛋白酶体可以高效地清除蛋白累积，维持细胞内稳态。在LMP7/β5i-和LMP2/β1i-缺陷的小鼠中，观察到氧化的和多泛素化的蛋白在肝脏和脑中累积【U.Seifert等人，Immunoproteasomespreserveproteinhomeostasisuponinterferon-inducedoxidativestress，Cell，142(4)，613-24，2010】。免疫蛋白酶体与多种疾病相关。研究表明免疫蛋白酶体在血癌中高表达，选择性的抑制β1i和LMP7可以有效地抑制病人来源的细胞和肿瘤模型的生长【U.Seifert等人，Immunoproteasomespreserveproteinhomeostasisuponinterferon-inducedoxidativestress，Cell，142(4)，613-24，2010】。对668名乳腺癌患者进行研究，40％的患者肿瘤中LMP7高表达【M.Lee等人，ExpressionofImmunoproteasomeSubunitLMP7inBreastCancerandItsAssociationwithImmune-RelatedMarkers，CancerResearchandTreatment，51(1)，2018】。免疫蛋白酶体促进结直肠的发生和发展，LMP7的抑制剂可以有效地抑制小鼠模型结直肠癌的形成【J.Koerner等人，InhibitionanddeficiencyoftheimmunoproteasomesubunitLMP7suppressthedevelopmentandprogressionofcolorectalcarcinomainmice，Oncotarget，8(31)：50873-50888，2017】。近期有新的证据证明免疫蛋白酶体与自身免疫疾病相关，有望成为治疗此类疾病的一个热门靶点。免疫蛋白酶体在自身免疫疾病中高表达，比如类风湿性关节炎和炎症性肠类疾病【T.Egerer等人，Tissue-specificup-regulationoftheproteasomesubunitβ5i(LMP7)inSjogren′ssyndrome，ArthritisRheum，54(5)，1501-8，2006】。在两种关节炎小鼠模型中，LMP7的选择性抑制剂会降低炎性漫润程度和细胞因子水平，缓解关节炎的症状【J.Koerner等人，InhibitionanddeficiencyoftheimmunoproteasomesubunitLMP7suppressthedevelopmentandprogressionofcolorectalcarcinomainmice，Oncotarget，8(31)：50873-50888，2017】。有文章报道免疫蛋白酶体与神经退行性疾病相关，在阿尔兹海默症患者的大脑中免疫蛋白酶体高表达【M.DíazHemández等人，NeuronalInductionoftheImmunoproteasomeinHuntington′sDisease，JournalofNeuroscience，23(37)：11653-11661，2003】。以免疫蛋白酶体的催化亚基LMP7作为靶点治疗多种疾病，是一个创新领域，具有广阔的发展空间。与广谱的蛋白酶体抑制剂相比，LMP7选择性抑制剂在安全性上有绝对的优势。WO2019099582A1和WO2019038250A1等专利公开了一些LMP7抑制剂和使用它们治疗相关疾病的方法。<本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，/n

【技术特征摘要】
1.式I化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，



其中，
Ra和Rb各自独立地选自H和C1-6烷基，或者Ra和Rb可以连到一起形成一个3-10元杂环；
L为-CR4R5-或者-NR4-；
R4和R5各自独立地选自H、C1-6烷基和C3-8环烷基；
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基、C5-10杂芳基和-(CH2)1-4CO2-C1-6烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基可任选地被氧代，所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-OH、-NH2、-(CH2)1-6-C3-8环烷基、-(CH2)0-6-CF3、-O-R6、-NR10R6、-CN、NO2、C1-6烷基、-(CH2)0-3-(CO)-R6、-(CH2)0-3-(CO)-NH-R6、-(CH2)0-3-NH-(CO)-R6、R7、或者取代；
R6选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C6-10芳基、或者C5-10杂芳基取代；
R10选自H和C1-6烷基；
R7选自C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-OH、-NH2、-O-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-CN、NO2、或者C1-6烷基取代；
R8a和R8b各自独立地选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基，或者
R8a和R8b可以连在一起形成一个3-8元杂环；
R9选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基；
R2选自H和C1-6烷基；
R3选自C5-10杂芳基、萘基和取代的苯基，所述苯基的取代基选自卤素、-OH、-NH2、-O-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-CN、NO2、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基，所述杂芳基和萘基可任选地被卤素、-OH、-NH2、-O-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-CN、NO2、C1-6烷基、C3-8环烷基、或者C3-8杂环烷基取代；
m为0、1、2或3。


2.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，其中R2为H。


3.根据权利要求1所...

【专利技术属性】
技术研发人员：王业柳，刘琦超，商现星，陈昌俊，张权浩，杨斌，陈曦，孙颖慧，李红娟，郭慧萍，朱岩，
申请(专利权)人：首药控股北京有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11