一种依鲁替尼的无定型物及其药用组合物制造技术

本发明专利技术公开了一种依鲁替尼的无定型物，使用Cu‑Ka辐射，以度2θ表示的X‑射线粉末衍射光谱中无尖锐的衍射峰，其X‑射线粉末衍射如图1所示。本发明专利技术的依鲁替尼无定型物，与现有依鲁替尼晶型相比，其溶解度明显增加且流动性更佳，更有利于提高药物制剂的生物利用度，该无定型物在加速试验条件下，显示出良好的稳定性。此外，本发明专利技术还提供所述无定型物的制备方法和药用组合物。

【技术实现步骤摘要】
一种依鲁替尼的无定型物及其药用组合物
本专利技术涉及药物化合物的无定型，特别涉及1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮无定型物及其制备方法和药用组合物。
技术介绍
依鲁替尼(化学名称为1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮)，于2013年11月13日被美国食品药品管理局(FDA)批准作为套细胞淋巴癌的单个治疗药物，又名Ibrutinib。Ibrutinib制成的靶向制剂，可选择性地抑制布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)，用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)和套细胞淋巴瘤(MCL)。MCL和CLL均属于B细胞非霍奇金淋巴瘤，具有难治愈性和易复发性，常用的化学免疫疗法不具备靶向性，常发生较严重不良反应。依鲁替尼可与B淋巴细胞形成、分化、信息传递和生存所必需的BTK靶向性结合，不可逆地抑制BTK的活性，有效抑制肿瘤细胞的增殖和存活；且口服后吸收迅速，1～2h达最大血药浓度，不良反应属于轻微级，将成为治疗CLL和MCL的新选择。依鲁替尼(Ibrutinib)最早由因绘制“人类基因组图谱”而闻名的美国塞莱拉基因技术公司(CeleraGenomics)开发；2006年，Celera公司将该药的开发权转让给美国生物制药Pharmacyclics公司；2011年，强生旗下子公司杨森制药(Jassen)与美国Pharmacyclics公司合作开发直至被批准上市。美国生物制药Pharmacyclics公司在专利CN104736178A公开了3种无水合物晶型(分别为晶型A、晶型B、晶型C)和3种溶剂合物(分别为甲基异丁基酮溶剂合物晶型D、甲苯溶剂合物晶型E、甲醇溶剂合物晶型F)。其中，晶型A和晶型B在pH＝7～8条件下，溶解度不高，两个晶型都不利于提高药物的生物利用度及疗效。另外，在可供选择的情况下，相对于无水合物晶型，溶剂合物晶型(晶型D、晶型E、晶型F)通常不适合直接作为药用晶型。苏州晶云药物科技有限公司在其专利申请文件CN104327085A(公开号)中描述了1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮的另外一种晶型及其制备方法。1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮的不同晶型，在溶解度和稳定性方面可能存在差异，从而影响其药物组合物体外的溶出、释放，进而影响到药物在体内的生物利用度。所以，开发不同形态的1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮具有深远的意义。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮无定型物，该无定型物具有流动性和稳定性俱佳、制备方法简便、增大了依鲁替尼的溶解性，更有利于提高药物制剂的生物利用度等优点。为了达到上述目的，本专利技术提供的技术方案如下：一种1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮的无定型物，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱中无尖锐的衍射峰。优选地，所述的X-射线粉末衍射光谱在3.0～70.0之间有一个宽峰，如图1所示。本专利技术提供一种依鲁替尼的无定型物的制备方法，包括如下步骤：①将0.3g依鲁替尼溶解于2ml四氢呋喃中，室温下搅拌溶清；②室温下，将步骤①的溶液加入4ml异丙醇，其中，溶剂四氢呋喃和溶剂异丙醇的体积比为5:1～1:5；③将步骤②的溶液加入冷却到-20℃的20ml溶剂I中，搅拌下析出白色粘稠物，倾倒出液体，减压干燥，即可收集得到依鲁替尼的无定型物。优选地，所述溶剂I选自含8个及以下碳原子的饱和烷烃、环烷烃中的一种或任意组合。本专利技术提供另一种依鲁替尼的无定型物的制备方法，包括：将0.5g依鲁替尼溶解于5ml有机溶媒中，室温下搅拌溶清；减压浓缩干燥，得到依鲁替尼的无定型物。进一步，所述有机溶媒选自二氯甲烷、三氯甲烷之一或其任意混合物，其质量与溶媒体积比为0.05～0.5。本专利技术的无定型态的物质具有高度分散性，由于晶态物质分子的排列有序且结构单元统一，减弱了分子间相互作用的能量，分子总能量处于较稳定状态；相反，无定型态下的固体物质中的分子较晶态固体物质中的分子有更高的表面自由能，使得无定型态药物的溶解度明显增大，更有利于机体对药物的吸收，进一步提高药物的生物利用度。本专利技术的依鲁替尼的无定型物，该无定型物在高温、光照、高湿条件下，能保持良好的物理稳定性和化学稳定性，因此，本专利技术具有广阔的应用前景。本专利技术的另一个目的是提供含有上述无定型物的药用组合物。在本专利技术中，本专利技术所涉及的X-粉末衍射测试仪器及测试条件为：X-射线衍射仪RigakuD/max-rA型(日本理学)；Cu靶、石墨弯晶单色器、管电压40kv、管电流100mA、波长扫描范围3～70°。本专利技术所涉及的有关物质高效液相色谱检测条件及方法为：色谱条件与系统适用性用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相为磷酸水和乙腈，进行等度洗脱(45:55)；检测波长258nm；理论塔板数按1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮峰计算应不低于5000。1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮与相邻杂质峰的分离度应符合要求。溶出度的测定条件及方法：照中国药典2015年版四部通则0931第一法测定。取本品制成的胶囊剂，照溶出度测定法，以0.05M磷酸二氢钾缓冲液(含3.0％w/v吐温20，用磷酸调节pH值至6.8)900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经60分钟时，取溶液适量，滤过，弃去初滤液，取续滤液稀释后作为供试品溶液。另精密称取1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮对照品适量，用水制成每1ml中约含1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮150μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2015年版四部通则0931第一法，在258nm波长处测定吸光度，按外标法以吸光度计算每粒胶囊的溶出量。1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种依鲁替尼的无定型物，其特征是其X-射线粉末衍射图中无尖锐的衍射峰，如图1所示。/n

【技术特征摘要】
20200116 CN 20201003643571.一种依鲁替尼的无定型物，其特征是其X-射线粉末衍射图中无尖锐的衍射峰，如图1所示。


2.一种依鲁替尼的无定型物的制备方法，其特征在于，其为下述任一方法：
方法A包括下述步骤：将0.3g依鲁替尼溶解于2ml四氢呋喃中，室温下搅拌溶清，再加入4ml异丙醇；将上述溶液加入到冷却到-20℃的20ml正庚烷中，搅拌下析出白色粘稠物，倾倒出液体，减压干燥，即可收集得到依鲁替尼的无定型物；方法B包括下述步骤：将0.5g依鲁替尼溶解于5ml有机溶媒中，室温下搅拌溶清；减压浓缩干燥，得到依鲁替尼的无定型物；方法C包括下述步骤：将1.0g依鲁替尼溶解于8ml有机溶媒中，室温下搅拌溶清；减压浓缩干燥，得到依鲁替尼的无定型物；其中，所述的依鲁替尼无定型物，使用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱中无尖锐的衍射峰，在度2θ为3.0～70.0之间有一个宽峰。
...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵紫岭，王守亮，
申请(专利权)人：北京赛思源生物医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11