用于治疗海帕西啶介导的病症的方法技术

本发明专利技术提供用于治疗海帕西啶(hepcidin)介导的病症的方法。介导的病症的方法。介导的病症的方法。

Methods for the treatment of hypacidine mediated disorders

【技术实现步骤摘要】
用于治疗海帕西啶介导的病症的方法
[0001]本申请是申请日为2016年7月28日、申请号为201680045105.6、名称为“用于治疗海帕西啶介导的病症的方法”的专利申请的分案申请。
[0002]1.相关申请的交叉参考
[0003]本申请主张2015年7月31日申请的美国临时申请第62/199,434号及2015年12月17日申请的美国临时申请第62/268,788号的优先权，其各自以全文引用的方式并入本文。
2.
技术介绍

[0004]肽激素海帕西啶(hepcidin)在全身铁恒定中起主要作用。Hentze等人,Cell 142:24
‑
38(2010)。已知海帕西啶表达受TMPRSS6基因的产物间质蛋白酶
‑
2影响，该间质蛋白酶
‑
2为II型跨膜丝胺酸蛋白酶。已显示TMPRSS6基因的常见变体与铁状态相关，Benyamin等人,Nature Genetics 41(11):1173
‑
1175(2009)，其中已显示在海帕西啶表达及血液血红素含量方面，rs855791 SNP(2321G
→
A；A736V)与天然存在的变型相关。
[0005]海帕西啶表达也涉及于人类铁病症(Pietrangelo,J.Hepatology 54:173
‑
181(2011))及慢性疾病贫血(ACD)(也称为炎性贫血(AI))中。ACD流行于患有慢性感染、自体免疫疾病、癌症及慢性肾病(CKD)的患者中。Sun等人,Am.J.Hematol.87(4):392
‑
400(2012)。
[0006]在此项技术中需要治疗海帕西啶介导的病症的方法。
3.
技术实现思路

[0007]已证实在患有海帕西啶介导的病症(包括慢性疾病贫血及海帕西啶介导的细胞毒性)的患者中，降低的IL
‑
6信号转导提供临床效益，但仅在具有TMPRSS6 rs855791主要等位基因的至少一个拷贝的那些患者中，其中在具有升高的IL
‑
6含量的患者中具有最大作用。
[0008]因此，在第一方面中，提供治疗海帕西啶介导的病症的方法。所述方法包含向患有海帕西啶介导的病症的患者给予治疗有效量的IL
‑
6拮抗剂，该患者已经确定具有TMPRSS6 rs855791 SNP处的主要等位基因的至少一个拷贝。在第一系列的实施方式中，先前已确定患者具有TMPRSS6 rs855791主要等位基因的至少一个拷贝。在另一系列实施方式中，方法进一步包含确定患者具有TMPRSS6 rs855791主要等位基因的至少一个拷贝的早前步骤。通常，患者具有升高的治疗前血清IL
‑
6含量。在一些实施方式中，患者具有升高的治疗前血清CRP含量。
[0009]在各种实施方式中，海帕西啶介导的病症为慢性疾病贫血。
[0010]在一些贫血实施方式中，患者为男性且治疗前血红素(Hb)含量小于14g/dl；治疗前Hb含量小于13g/dl；治疗前Hb含量小于12g/dl；或治疗前Hb含量小于11g/dl。在一些贫血实施方式中，患者为女性且治疗前Hb含量小于12g/dl；治疗前Hb含量小于11g/dl；治疗前Hb含量小于10g/dl；或治疗前Hb含量小于9g/dl。
[0011]在一些贫血实施方式中，患者为男性且治疗前血细胞比容小于40％，小于35％或为30
‑
34％。在一些实施方式中，患者为女性且治疗前血细胞比容小于36％、小于35％、小于34％、小于33％、小于32％或小于31％。在一些实施方式中，女性患者的治疗前血细胞比容
为26
‑
29％。
[0012]在各种贫血实施方式中，患者已接受至少一次红细胞生成刺激剂(ESA)的治疗前给予。在某些实施方式中，患者已接受至少一次ESA的治疗前给予且具有正常Hb含量或正常血细胞比容。在各种实施方式中，患者已接受至少一次铁补充剂的治疗前给予。在某些实施方式中，患者已接受至少一次铁补充剂的治疗前给予且具有正常Hb含量或正常血细胞比容。在各种实施方式中，患者已接受至少一次血液或红细胞浓集物的治疗前输注。在某些实施方式中，患者已接受至少一次血液或红细胞浓集物的治疗前输注且具有正常Hb含量或正常血细胞比容。
[0013]在各种贫血实施方式中，按时程给予一剂IL
‑
6拮抗剂剂量，且持续足以使患者的Hb含量增加而高于治疗前含量的时间段。在各种实施方式中，按时程给予一剂IL
‑
6拮抗剂剂量，且持续足以使患者的血细胞比容增加而高于治疗前含量的时间段。在一些实施方式中，按时程给予一剂IL
‑
6拮抗剂剂量，且持续足以在不降低患者的Hb含量的情况下使患者的ESA剂量减少而低于治疗前即刻存在的含量的时间段。在某些实施方式中，按时程给予一剂IL
‑
6拮抗剂剂量，且持续足以在不降低患者的血细胞比容的情况下使患者的ESA剂量减少而低于治疗前即刻存在的含量的时间段。
[0014]在各种实施方式中，按时程给予一剂IL
‑
6拮抗剂剂量，且持续以下的时间段：足以使患者的ESA剂量相较于治疗前ESA剂量减少至少10％、使患者的ESA剂量相较于治疗前ESA剂量减少至少20％、使患者的ESA剂量相较于治疗前ESA剂量减少至少30％、使患者的ESA剂量相较于治疗前ESA剂量减少至少40％，或使患者的ESA剂量相较于治疗前ESA剂量减少至少50％。
[0015]在一些实施方式中，按时程给予一剂IL
‑
6拮抗剂剂量，且持续足以逆转功能性铁缺乏的时间段。
[0016]在一系列实施方式中，海帕西啶介导的病症为慢性疾病为慢性肾病(CKD)Z慢性疾病贫血。
[0017]在一些CKD实施方式中，患者具有KDOQI 1期慢性肾病、KDOQI 2期慢性肾病、KDOQI 3期慢性肾病、KDOQI 4期慢性肾病或KDOQI 5期慢性肾病。在特定实施方式中，患者具有KDOQI 5期慢性肾病。
[0018]在一些CKD实施方式中，患者患有心肾综合征(CRS)。在特定实施方式中，患者患有4型CRS。在某些实施方式中，患者已接受至少一次治疗前透析治疗。
[0019]在一些CKD实施方式中，按时程给予一剂IL
‑
6拮抗剂剂量，且持续相较于年龄匹配且疾病匹配的历史对照足以降低心血管(CV)死亡率的时间段。
[0020]在各种实施方式中，海帕西啶介导的病症为慢性疾病为慢性炎性疾病的慢性疾病贫血。
[0021]在一些实施方式中，慢性炎性疾病为类风湿性关节炎(RA)。在某些实施方式中，患者的治疗前DAS28得分大于5.1。在一些实施方式中，患者的治疗前DAS28得分为3.2至5.1。在特定实施方式中，患者的治疗前DAS28得分小于2.6。在所选择实施方式中，患者的治疗前RA为中度活动性至重度活动本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.治疗有效量的IL
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6拮抗剂在制备用于治疗患者中心血管疾病的药物中的用途。2.如权利要求1所述的用途，其中所述心血管疾病是动脉粥样硬化。3.如权利要求2所述的用途，其中所述心血管疾病是炎性的。4.如权利要求1所述的用途，其中所述患者具有慢性肾病。5.如权利要求3所述的用途，其中患者的炎性的特征在于相对于参照水平升高的血清IL
‑
6水平和/或升高的CRP水平。6.如权利要求3所述的用途，其中以有效中和炎性的量给予IL
‑
6拮抗剂。7.如权利要求1所述的用途，其中在开始IL
‑
6拮抗剂治疗之前从患者获得的生物样品已被确定为具有以下一种或两种：i.)在开始IL
‑
6拮抗剂治疗之前的IL
‑
6水平高于参照水平；和ii.)在开始IL
‑
6拮抗剂治疗之前的IL
‑
8水平高于参照水平。8.如权利要求1所述的用途，其中在开始IL
‑
6拮抗剂治疗之前从患者获得的生物样品已被确定为具有大于5mg/L的CRP水平。9.如权利要求1所述的用途，其中在开始IL
‑
6拮抗剂治疗之前从患者获得的生物样品已被确定为具有大于2mg/L的CRP水平。10.如权利要求1所述的用途，其中所述有效量的IL
‑
6拮抗剂将CRP水平降低至小于2mg/L，其中所述CRP水平是在开始IL
‑
6的拮抗剂治疗之后从患者获得的生物样品中测定的。11.如权利要求1所述的用途，其中所述有效量的IL
‑
6拮抗剂将CRP水平降低至小于0.2mg/L，其中所述CRP水平是在开始IL
‑
6的拮抗剂治疗之后从患者获得的生物样品中测定的。12.如权利要求1所述的用途，其中在开始IL
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6拮抗剂治疗之前从患者获得的生物样品具有大于5pg/ml的IL
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6水平。13.如权利要求1所述的用途，其中在开始IL
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6拮抗剂治疗之前从患者获得的生物样品具有大于10pg/ml的IL
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6水平。14.如权利要求1所述的用途，其中在开始IL
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6拮抗剂治疗之前从患者获得的生物样品具有大于15pg/ml的IL
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6水平。15.如权利要求1所述的用途，其中所述有效量的IL
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6拮抗剂将IL
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6水平降低至小于15pg/ml，其中所述IL
‑
6水平是在开始IL
‑
6的拮抗剂治疗之后从患者获得的生物样品中测定的。16.如权利要求1所述的用途，其中所述有效量的IL
‑
6拮抗剂将IL
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6水平降低至小于10pg/ml，其中所述IL
‑
6水平是在开始IL
‑
6的拮抗剂治疗之后从患者获得的生物样品中测定的。17.如权利要求1所述的用途，其中所述有效量的IL
‑
6拮抗剂将IL
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6水平降低至小于5pg/ml，其中所述IL
‑
6水平是在开始IL
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6的拮抗剂治疗之后从患者获得的生物样品中测定的。18.如权利要求1所述的用途，其中所述IL
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6拮抗剂是抗IL
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6抗体。19.如权利要求18所述的用途，其中所述IL
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6拮抗剂是全...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：米迪缪尼有限公司，
类型：发明
国别省市：