一种靶向抑制AKR1C3、逆转肿瘤耐药性的四价铂配合物及制备方法技术

一种具有靶向抑制AKR1C3、逆转肿瘤耐药性功用的四价铂配合物及制备方法，制备方法本身工艺简单，操作方便，且操作安全,产品稳定性好；制备得到的目标四价铂配合物在细胞水平上表现出较强的AKR1C3抑制效果，对无耐药性的肿瘤细胞以及顺铂耐药的肿瘤细胞均表现出较好的增殖抑制活性，且能够通过诱导细胞自噬促进肿瘤细胞的凋亡，从而起到较好的肿瘤治疗效果。目标四价铂配合物本身靶向明确，毒副作用小，可作为一种新型的抗肿瘤药物来应对日益严峻的抗癌形势。峻的抗癌形势。峻的抗癌形势。

A tetravalent platinum complex for targeted inhibition of akr1c3 and reversal of tumor drug resistance and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
一种靶向抑制AKR1C3、逆转肿瘤耐药性的四价铂配合物及制备方法


[0001]本专利技术涉及抗肿瘤四价铂配合物
，具体的说是一种具有靶向抑制AKR1C3、逆转肿瘤耐药性功能的四价铂配合物及制备方法。

技术介绍

[0002]以顺铂为代表的铂类金属药物的发现及其在临床中的成功应用使得金属抗肿瘤药物对肿瘤治疗具有里程碑式的意义。顺铂对于睾丸癌的早期治愈率已达到了95％，除用于睾丸癌治疗外，顺铂作为抗癌药物也被广泛应用于包括头颈部及生殖系统在内的多种恶性肿瘤的一线治疗方案中。然而，因传统铂类药物对肿瘤细胞的选择性较差，往往导致其对细胞产生无差别杀伤，从而在使用过程中带来了严重的毒副作用。而且，在长期使用过程中肿瘤细胞对铂类药物产生的耐药性极大地限制了常规化疗药物的疗效。研究表明：肿瘤细胞对铂类药物产生耐药性的主要作用机制是肿瘤细胞对化疗药物的选择性适应或凋亡通路缺陷，从而导致肿瘤细胞对凋亡的抗性增加。
[0003]人类醛—酮还原酶(AKR1C3)为醛酮还原酶(Aldo
‑
keto reductase，AKR) 第一家族C亚家族的成员3，编码17β羟基类固醇脱氢酶5，还原类固醇的17 位羰基，是睾酮和二氢睾酮合成的关键酶。AKR1C3在体外可以催化氧化还原反应，在体内与还原型辅酶Ⅱ(NADPH)具有较强的亲和力，主要作为一种还原性酶存在。由于AKR1C3是一种类固醇激素合成酶，因此在与激素相关的多种肿瘤细胞中，AKR1C3的表达都是异常的，且其表达与不良预后相关。但有研究证实，AKR1C3在非激素相关的癌症中也异常表达，且与顺铂和5
‑
氟尿嘧啶等化疗药物的耐药性相关。因此，以AKR1C3作为潜在的癌症治疗靶标，对于克服传统化疗药物耐药性方面将具有重要的意义。

技术实现思路

[0004]本专利技术的技术目的为：提供一种具有靶向抑制AKR1C3、逆转肿瘤耐药性功用的四价铂配合物及制备方法，制备方法本身工艺简单，操作方便，且产品稳定性好；制备得到的目标四价铂配合物在细胞水平上表现出较强的 AKR1C3抑制效果，具有显著的抗肿瘤功效，且针对顺铂耐药的肿瘤细胞株也同样具有较强的细胞毒活性，因此，可解决传统铂类药物的毒性及耐药性问题。
[0005]为实现上述目的，本专利技术所采用的技术方案是：一种靶向抑制AKR1C3、逆转肿瘤耐药性的四价铂配合物，结构式如式Ⅰ或式II所示：
[0006][0007]其中，为下述结构中的任意一种：
[0008][0009]一种靶向抑制AKR1C3、逆转肿瘤耐药性的四价铂配合物的制备方法，包括以下步骤：
[0010]S1、采用双氧水对二价铂配合物进行氧化处理，之后，除杂、干燥，得到四价铂前体配合物，备用；
[0011]其中，所述二价铂配合物为下列结构中的任意一种：
[0012][0013]S2、按照摩尔比为1:1的比例，分别取和N
‑
N
‑
羟基琥珀酰亚胺(NHS)，以及1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺(EDC)加入15mL无水 DMF溶液中，室温条件下搅拌24h进行酯化反应，制得(B
‑
ester)，备用；
[0014]S3、按照摩尔比为1:1的比例，分别取步骤S1制得的四价铂前体配合物和步骤S2制得的共同溶解于DMF溶液中进行加热反应，反应结束后，对所得反应产物进行去除沉淀处理，之后，对剩余液体物料进行减压浓缩，然后滴加至乙醚中，离心收集沉淀物，并采用丙酮和乙醚依次洗涤沉淀，真空干燥后即得目标四价铂配合物(式I)；
[0015]S4、按照摩尔比为1:3的比例，分别取步骤S1制得的四价铂前体配合物与
以及O
‑
苯并三氮唑
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲四氟硼酸，共同溶解于 DMF溶液中，之后，向混配物料中加入三乙胺，在不断搅拌条件下充分反应后，对所得反应产物进行去除沉淀处理，之后，对剩余液体物料进行减压浓缩，然后滴加至乙醇和水的混合溶液中，离心收集沉淀物，并采用丙酮和乙醚依次洗涤沉淀，真空干燥后即得目标四价铂配合物(式II)。
[0016]优选的，在步骤S1中，所述双氧水的质量浓度为30％，氧化处理时的温度为75℃，处理时间为3
‑
8h，且该氧化处理需在避光和不断搅拌下进行。
[0017]优选的，在步骤S1中，氧化处理后所得的混合物需在4℃冰箱内静置2
‑
3 天，之后，对其进行过滤除杂处理。
[0018]优选的，在步骤S3中，所述加热反应的温度为60℃，反应时间为20
‑
36h，且该加热反应需在避光和不断搅拌下进行。
[0019]优选的，在步骤S4中，所述的反应时间为40
‑
55h，且该反应在常温、避光条件下进行。
[0020]本专利技术制备的目标四价铂配合物及其衍生物均能够在抗肿瘤、靶向抑制 AKR1C3活性、逆转或改善传统二价铂配合物在临床使用中的毒性及耐药性上进行较好的应用。其中，所述的衍生物包括式I和式II的立体异构体或式I和式II在药学上可以接受的盐。这些物质均可作为活性成分或主要活性成分，辅以药学上可接受的辅料用于AKR1C3活性抑制及抗肿瘤制剂。
[0021]有益效果
[0022]1、本专利技术提供的四价铂配合物，在细胞水平上表现出较强的AKR1C3活性抑制能力，对无耐药性的肿瘤细胞以及顺铂耐药的肿瘤细胞均表现出较好的增殖抑制活性，且能够通过诱导细胞自噬促进肿瘤细胞的凋亡，从而起到较好的肿瘤治疗效果。目标四价铂配合物本身靶向明确，毒副作用小，可作为一种新型的抗肿瘤药物来应对日益严峻的抗癌形势。
[0023]2、本专利技术的制备方法步骤简单、操作方便，且操作安全性好，制备得到的目标四价铂配合物产品稳定性好，产率高，并具有逆转肿瘤耐药性的功用，和显著的抗肿瘤功效，应用前景广泛。
附图说明
[0024]图1是实施例1制得的化合物1的1H
‑
NMR谱图(DMSO
‑
d6，400MHz)；
[0025]图2为实施例1制得的化合物1的
13
C{H}
‑
NMR谱图(DMSO
‑
d6，400 MHz)；
[0026]图3为实施例1制得的化合物1的
195
Pt{H}
‑
NMR谱图(DMSO
‑
d6，400 MHz)；
[0027]图4为实施例2制得的化合物2的1H
‑
NMR谱图(DMSO
‑
d6，400MHz)；
[0028]图5为实施例2制得的化合物2的
13
C{H}
‑
NMR谱图(DMSO
‑
d6，400 MHz)；
[0029]图6本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种靶向抑制AKR1C3、逆转肿瘤耐药性的四价铂配合物，其特征在于，结构式如式Ⅰ或式II所示：其中，式Ⅰ和式II中的为下列结构中的任意一种：2.根据权利要求1所述的一种靶向抑制AKR1C3、逆转肿瘤耐药性的四价铂配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、采用双氧水对二价铂配合物进行氧化处理，之后，除杂、干燥，得到四价铂前体配合物，备用；其中，所述二价铂配合物为下列结构中的任意一种：S2、按照摩尔比为1:1的比例，分别取和N
‑
N
‑
羟基琥珀酰亚胺，以及1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺，共同溶解于DMF溶液中，在室温不断搅拌条件下进行酯化反应，制得备用；S3、按照摩尔比为1:1的比例，分别取步骤S1制得的四价铂前体配合物和步骤S2制得的共同溶解于DMF溶液中进行加热反应，反应结束后，对所得反应产物进行去除沉淀处理，之后，对剩余液体物料进行减压浓缩，然后滴加至乙醚中，离心收集沉淀物，并采用丙酮和乙醚依次洗涤沉淀，真空干燥后即得目标四价铂配合物(式I)；
S4、按照摩尔比为1:3的比例，分别取步骤S1制得的四价铂前体配合物与以及O
‑
苯并三氮唑
‑
N,N,N',N'
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭艳，胡继勇，赵金安，
申请(专利权)人：河南城建学院，
类型：发明
国别省市：