一种2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶的全连续流制备方法技术

本发明专利技术公开了一种2

【技术实现步骤摘要】
一种2
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甲基
‑4‑
氨基
‑5‑
氨甲基嘧啶的全连续流制备方法


[0001]本专利技术属于化学工程
，具体涉及一种2
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甲基
‑4‑
氨基
‑5‑
氨甲基嘧啶的全连续流制备方法。

技术介绍

[0002]2‑
甲基
‑4‑
氨基
‑5‑
氨基甲基嘧啶（4）是合成维生素B1的重要中间体。维生素B1作为一种重要的基础营养成分，具有多种生理作用：保护神经系统，促进肠胃蠕动，帮助碳水化合物笑话，改善精神状况，维持神经系统、肌肉、心脏的正常活动，同时有助于带状疱疹的治疗。维生素B1的合成制备一直备受关注。
[0003]美国专利3689498、美国专利3792076、美国专利3853946、美国专利3901888、美国专利2820050、英国专利772256、德国专利2323845以及Todd和Bergel（J. Chem. Soc., 1937, 364）等均叙述了2
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甲基
‑4‑
氨基
‑5‑
乙酰氨甲基嘧啶水解制备2
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甲基
‑4‑
氨基
‑5‑
氨基甲基嘧啶的方法。此法中，2
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甲基
‑4‑
氨基
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乙酰氨甲基嘧啶的合成路线长、工艺复杂，成本高且环境污染重，难以工业化应用。世界专利WO2012/075677、中国专利103261173和陈芬儿等（Org. Process. Res. Dev., 2012, 16, 57）均描述了2
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甲基
‑4‑
氨基
‑5‑
氰基嘧啶经催化氢化制备化合物（I）的方法。该法以价廉的氰乙酰胺为起始原料，先将氰乙酰胺原位脱水生成丙二腈，再与Vilsmeier试剂反应制得（二甲基胺亚甲基）丙二腈，继而与盐酸乙脒缩合制得2
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甲基
‑4‑
氨基
‑5‑
氰基嘧啶。此法原料易得且价廉、2
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甲基
‑4‑
氨基
‑5‑
氰基嘧啶的合成路线短，但突出的缺点是整个工艺过程反应时间长，原料利用率低，氢化反应压力高，危险性大，能耗高，且工艺过程产率低。上述方法都在传统间歇式反应釜中进行。因此，基于现有制备方法存在的问题，开发一种反应时间短、能耗低、工艺过程效率高以及本质安全的连续化制备方法是本领域技术人员亟需解决的问题。

技术实现思路

[0004]为克服传统间歇釜式合成方式反应时间长、安全隐患大、能耗高和效率低的不足，本专利技术提供一种2
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甲基
‑4‑
氨基
‑5‑
氨甲基嘧啶的全连续流制备方法，该方法的反应时间极大缩短，产物的收率大幅提高，工艺过程的自动化程度和效率显著提高，能耗大幅降低，安全性极大提升，易于工业化应用。
[0005]本专利技术提供的2
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甲基
‑4‑
氨基
‑5‑
氨甲基嘧啶的全连续流制备方法，使用依次连通的微混合器、微通道反应器、连续蒸馏浓缩、连续震荡反应器、连续过滤和连续淬灭、萃取及分离设备组成的微反应系统，所述方法具体步骤为：（1）将氰乙酰胺、N,N
‑
二甲基甲酰胺和催化剂的混合溶液，与三氯氧磷分别输送进
第一微混合器中，然后在微通道反应器内进行连续流反应，得到混合反应物料；（2）步骤（1）中从微通道反应器流出的混合反应物料紧接着与无机碱的水溶液和有机溶剂分别同时进入连续淬灭、萃取和分离设备中，进行连续萃取分离；（3）对步骤（2）中流出的有机相溶液进行连续浓缩处理，剩余的油状物用有机溶剂溶解后，与盐酸乙脒溶液一同输送到第二微混合器中，混合物料紧接着被输送到连续震荡式反应器中进行缩合成环反应。收集从连续震荡式反应器中流出的混合物料进行连续过滤，滤饼用含有碱剂的有机溶剂溶解后，被输送到储液缓冲罐进行收集。
[0006]（4）把步骤（3）中所述储液缓冲罐中的混合溶液与氢气气体一同输送到第三微混合器中进行混合，然后混合反应物料紧接着进入填充有改性雷尼镍催化剂的微通道固定床反应器中进行连续催化氢化反应；（5）收集从连续微反应系统中流出的反应液，经减压浓缩和分离纯化处理，得到目标产物2
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甲基
‑4‑
氨基
‑5‑
氨甲基嘧啶；其化学反应式为：其中，氰乙酰胺为式(1)所示的化合物；2
‑
甲基
‑4‑
氨基
‑5‑
氨甲基嘧啶为式(4)所示的化合物，式（2）和式（3）所示化合物分别为中间产物（二甲基氨亚甲基）丙二腈和2
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甲基
‑4‑
氨基
‑5‑
氰基嘧啶。
[0007]优选地，步骤（1）中催化剂为吡啶类化合物；步骤(1)中氰乙酰胺、N,N
‑
二甲基甲酰胺、催化剂和三氯氧磷的摩尔比为1: (1
‑
10) : (0.05
‑
0.8) : (1
ꢀ‑
10) 。更优选地，催化剂为吡啶；步骤(1)中氰乙酰胺、N,N
‑
二甲基甲酰胺、催化剂和三氯氧磷的摩尔比为1: (2
‑
6) : (0.05
‑
0.3) : (2
ꢀ‑
8) 。
[0008]优选地，步骤（1）中的微通道反应器分为两个部分，第一部分的反应温度为
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20
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80℃，第二部分的反应温度为
‑
20
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80℃。反应混合物料在两部分的停留时间分别为0.2
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15分钟和1
‑
60分钟。微通道反应器的背压为0.1
‑
5Mpa。进一步优选地，微通道反应器第一部分的反应温度为
‑
20
‑
20℃，第二部分的反应温度为20
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80℃。反应混合物料在两部分的停留时间分别为0.5
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12分钟和5
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35分钟。微通道反应器的背压为0.3
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3Mpa。
[0009]优选地，步骤（2）中所述的无机碱的水溶液中无机碱的质量分数为5
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50 %；所述无机碱为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾中的至少一种。淬灭后粗产物混合液的pH值为2
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10。进一步优选地，步骤（2）中所述的无机碱的水溶液中无机碱的质量分数为10
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40 %；所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠和氢氧化钾中的至少一种。淬灭后粗产物混合液的pH值为3
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9。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2
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甲基
‑4‑
氨基
‑5‑
氨甲基嘧啶的全连续流制备方法，其特征在于，使用依次连通的微混合器、微通道反应器、连续蒸馏浓缩、连续震荡反应器、连续过滤和连续淬灭、萃取及分离设备组成的微反应系统，所述方法具体步骤为：（1）将氰乙酰胺、N,N
‑
二甲基甲酰胺和催化剂的混合溶液，与三氯氧磷分别输送进第一微混合器中，然后在微通道反应器内进行连续流反应，得到混合反应物料；（2）步骤（1）中从微通道反应器流出的混合反应物料紧接着与无机碱的水溶液和有机溶剂分别同时进入连续淬灭、萃取和分离设备中，进行连续萃取分离；（3）对步骤（2）中流出的有机相溶液进行连续浓缩处理，剩余的油状物用另一种有机溶剂溶解后，与盐酸乙脒溶液一同输送到第二微混合器中；混合物料紧接着被输送到连续震荡式反应器中进行缩合成环反应；收集从连续震荡式反应器中流出的混合物料，进行连续过滤，滤饼用含有碱剂的有机溶剂溶解后，被输送到储液缓冲罐进行收集；（4）将步骤（3）中所述储液缓冲罐中的混合溶液与氢气气体一同输送到第三微混合器中进行混合，然后将混合反应物料进入填充有改性雷尼镍催化剂的微通道固定床反应器中，进行连续催化氢化反应；（5）收集从连续微反应系统中流出的反应液，经减压浓缩和分离纯化处理，得到目标产物2
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甲基
‑4‑
氨基
‑5‑
氨甲基嘧啶；其化学反应式为：其中，式(1)所示的化合物为氰乙酰胺；式(4)所示的化合物为2
‑
甲基
‑4‑
氨基
‑5‑
氨甲基嘧啶，式（2）和式（3）所示化合物分别为中间产物（二甲基氨亚甲基）丙二腈和2
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甲基
‑4‑
氨基
‑5‑
氰基嘧啶。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中催化剂为吡啶类化合物；步骤(1)中氰乙酰胺、N,N
‑
二甲基甲酰胺、催化剂和三氯氧磷的摩尔比为1: (1
‑
10) : (0.05
‑
0.8) : (1
ꢀ‑
10) 。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中的微通道反应器分为两个部分，第一部分的反应温度为
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20
‑
80℃，第二部分的反应温度为
‑
20
‑
80℃；反应混合物料在两部分的停留时间分别为0.2
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15分钟和1
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60分钟；微通道反应器的背压为0.1
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5Mpa。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的无机碱的水溶液中无机碱的质量分数为5
‑
50 %；所述无机碱为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾中的至少一种；淬灭后粗产物混合液的pH值为2
‑
10；步骤（2）中所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂、乙酸酯类溶剂、取代苯类溶剂或烷基醚类溶剂; 萃取温度为0
‑
50 ℃；粗产物混合液在组成萃取分离单元的各台萃取分离器内的停留时间为0.1
‑
30分钟。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述的盐酸乙脒溶液为盐酸乙脒在
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20
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15℃条件下溶解于含碱的有机溶液过滤后制成的溶液，其中甲醇钠的摩尔浓度为0.5
‑
7mol/L；所述含碱的有机溶液中，所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、
乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾或叔丁醇钠，所用有机溶剂为C1‑
C6脂肪醇类中的一种或几种；步骤（3）中所述的盐酸乙脒溶液中盐酸乙脒与碱的摩尔比控制在1:0.7
‑
3范围内；步骤（3）中所述的（二甲基氨亚甲基）丙二腈的有机溶液中（二甲基氨亚甲基）丙二腈与盐酸乙脒的的摩尔比为1:0.6
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5。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述的连续震荡式反应器为可实现固液气三相混合的连续流反应器，反应器内的温度为
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10
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65℃，混合物料在反应器中的停留时间为10
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120分钟；连续过滤的温度为
‑
10
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45℃；所述的有机溶剂为C1‑
C6脂肪醇类中的一种或几种。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）中所述微通道固定床反应器内填充有改性雷尼镍催化剂、或改性雷尼镍催化剂与石英砂的混合物、或改性雷尼镍催化剂与分子筛的混合物、或者未改性雷尼镍催化剂、或未改性雷尼镍催化剂与石英砂的混合物。8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述改性雷尼镍催化剂为用福尔马林改性的雷尼镍催化剂，改性的具体步骤为：（A） 将雷尼镍分散在液体分散介质中，加入所述雷尼镍重量的0.5
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30%的福尔马林溶液，在惰性气体保护下于10
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75℃条件下搅拌10分钟到3小时，得到混合溶液；（B） 滤出所述步骤（A）中的混合溶液中的固体，并用去离子水清洗数次后，即得所述改性后的雷尼镍催化剂，置于水中保存；所述雷尼镍与所述液体分散介质的重量比为10
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65%；所述液体分散介质为水，或者为单...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈芬儿，姜梅芬，刘敏杰，黄华山，程荡，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：