一种萘并呋喃邻醌化合物及其制备方法和应用、抗肿瘤药物组合物、抗菌药物组合物技术

本发明专利技术提供了一种萘并呋喃邻醌化合物及其制备方法和应用、抗肿瘤药物组合物、抗菌药物组合物，属于医药合成技术领域。本发明专利技术提供的萘并呋喃邻醌化合物，在细胞水平上表现出了良好的抗肿瘤和抗菌作用，具有良好的抗肿瘤活性和抗菌活性。实施例的结果表明：本发明专利技术提供的萘并呋喃邻醌化合物的体外抗肿瘤活性与阿霉素的抗肿瘤活性相似或者更强，具备成为新型抗肿瘤药物的潜力；部分化合物的抗菌活性接近阳性药物，具备成为疗效优良的抗菌新药的潜力；其抗肿瘤与抗菌作用对制药行业具有重要的应用价值。应用价值。

【技术实现步骤摘要】
一种萘并呋喃邻醌化合物及其制备方法和应用、抗肿瘤药物组合物、抗菌药物组合物


[0001]本专利技术涉及医药合成
，尤其涉及一种萘并呋喃邻醌化合物及其制备方法和应用、抗肿瘤药物组合物、抗菌药物组合物。

技术介绍

[0002]目前，癌症的发病率每年都在递增，虽然临床用于治疗癌症的药物很多，但由于毒副作用大、长时间使用产生耐药性以及价格昂贵等原因，限制了抗癌药物使用。目前，临床使用的抗癌药物中，主要来源于天然产物或天然产物的类似物，如喜树碱、紫彬醇和长春新碱等。以萘并呋喃邻醌为母体的化合物在植物中广泛存在且表现出抗肿瘤和抗菌作用，如丹参(Salvia miltior rhiza)是中国传统中药，收录于《中国药典》，主要用于治疗心绞痛、心烦不眠和活血调经等。从丹参中分离纯化得到大量含有萘并呋喃邻醌结构的化合物，研究表明其具有抗肿瘤与抗菌作用，尤其以丹参酮IIA为代表。尤启东(You Q D,et al.2
‑
Substituted 3
‑
methylnaphtho[1,2
‑
b]furan
‑
4,5
‑
diones as novel L
‑
shaped ortho
‑
quinone substrates for NAD(P)H:quinone oxidoreducta se(NQO1)[J].Eur J Med Chem,2014,82:56
‑
67)等人发现NQO1底物的结合位点是L形口袋，当结合配体具有L型分子形状时，其与NQO1的L形口袋很好地结合产生药理活性，同时专利CN101274925A、CN110156822A以及WO97/31936等报道萘并呋喃邻醌具有抗肿瘤活性。然而，开发新型具有抗肿瘤活性的新药物仍然具有重要意义。

技术实现思路

[0003]本专利技术的目的在于提供一种萘并呋喃邻醌化合物及其制备方法和应用、抗肿瘤药物组合物、抗菌药物组合物，所述萘并呋喃邻醌化合物具有优异的抗肿瘤活性和抗菌活性。
[0004]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0005]本专利技术提供了一种萘并呋喃邻醌化合物，具有式I所示结构：
[0006][0007]其中，R为
‑
N3或
[0008]R1为C1～C
10
的直链烷基、卤素取代的C1～C
10
直链烷基、C3～C6的环烷基、杂环基或
芳香基，所述芳香基为含有吸电子基的芳香烃或含有供电子基的芳香烃，所述吸电子基为卤素、硝基、磺酰基或羰基，所述供电子基为C1～C
10
烷基、C1～C5直链烷氧基或C1～C5直链烷烃取代的氨基。
[0009]优选的，所述萘并呋喃邻醌化合物包括
[0010][0011][0012]本专利技术提供了上述技术方案所述萘并呋喃邻醌化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0013]当R为
‑
N3时：
[0014]将2
‑
羟基
‑
1,4萘醌、3
‑
溴丙烯、碱催化剂和第一溶剂混合，进行克莱森重排反应，得到第一中间产物；
[0015]将所述第一中间产物、路易斯酸催化剂和第二溶剂混合，进行关环反应，得到第二中间产物；
[0016]将所述第二中间产物、引发剂、溴化剂和第三溶剂混合，进行第一次自由基反应，将所得产物与引发剂和溴化剂混合，进行第二次自由基反应，得到第三中间产物；
[0017]将所述第三中间产物、叠氮钠和第四溶剂混合，进行亲核取代反应，得到萘并呋喃
邻醌化合物TD24；
[0018]当R为时：
[0019]在无水无氧条件下，将所述萘并呋喃邻醌化合物TD24、含有R1的炔类化合物、催化剂和第五溶剂混合，进行click反应，得到萘并呋喃邻醌化合物；
[0020]所述第一中间产物具有式II所示结构：
[0021][0022]所述第二中间产物具有式III所示结构：
[0023][0024]所述第三中间产物具有式IV所示结构：
[0025][0026]所述萘并呋喃邻醌化合物TD24具有式V所示结构：
[0027][0028]所述含有R1的炔类化合物具有式VI所示结构：
[0029]式VI中，R1为C1～C
10
的直链烷基、卤素取代的C1～C
10
直链烷基、C3～C6的环烷基、杂环基或芳香基，所述芳香基为含有吸电子基的芳香烃或含有供电子基的芳香烃，所述吸电子基为卤素、硝基、磺酰基或羰基，所述供电子基为C1～C
10
烷基、C1～C5直链烷氧基或C1～C5直链烷烃取代的氨基。
[0030]优选的，所述2
‑
羟基
‑
1,4萘醌、3
‑
溴丙烯和碱催化剂的摩尔比为1:3:1；所述碱催化剂包括碳酸钾、碳酸铯或碳酸钠；所述克莱森重排反应的温度为80～120℃，时间为3h；所述第一中间产物和路易斯酸催化剂的摩尔比为1:(3～8)；所述路易斯酸催化剂包括五氯化铌、三氯化铝或三氯化铁；所述关环反应的温度为20～50℃，时间为30～45min；进行所述第一次自由基反应时，所述第二中间产物、引发剂和溴化剂的摩尔比为1:(0.5～2):(1～3)；所述引发剂包括偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰；所述溴化剂包括N
‑
溴代丁二酰亚胺；所述第三中间产物和叠氮钠的摩尔比为1:(1～3)；所述亲核取代反应的温度为30～80℃，时间
为2h；所述萘并呋喃邻醌化合物TD24、含有R1的炔类化合物和催化剂的摩尔比为1:1.5:(0.2～0.6)；所述催化剂包括碘化铜和抗坏血酸钠；所述click反应的温度为20～80℃，时间为6h。
[0031]本专利技术提供了上述技术方案所述萘并呋喃邻醌化合物或上述技术方案所述制备方法制备得到的萘并呋喃邻醌化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0032]本专利技术提供了一种抗肿瘤药物组合物，包括萘并呋喃邻醌化合物和药学上可接受的辅料，所述萘并呋喃邻醌化合物为上述技术方案所述萘并呋喃邻醌化合物或上述技术方案所述制备方法制备得到的萘并呋喃邻醌化合物。
[0033]优选的，所述肿瘤包括白血病、前列腺癌、黑色素瘤、乳腺癌、宫颈癌或肺癌。
[0034]本专利技术提供了上述技术方案所述萘并呋喃邻醌化合物或上述技术方案所述制备方法制备得到的萘并呋喃邻醌化合物在制备抗菌药物中的应用。
[0035]本专利技术提供了一种抗菌药物组合物，包括萘并呋喃邻醌化合物和药学上可接受的辅料，所述萘并呋喃邻醌化合物为上述技术方案所述萘并呋喃邻醌化合物或上述技术方案所述制备方法制备得到的萘并呋喃邻醌化合物。
[0036]优选的，所述菌包括金葡萄球菌、产气杆菌或枯草芽胞杆菌。
[0037]本专利技术提供了一种萘并呋喃邻醌本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种萘并呋喃邻醌化合物，具有式I所示结构：其中，R为
‑
N3或R1为C1～C
10
的直链烷基、卤素取代的C1～C
10
直链烷基、C3～C6的环烷基、杂环基或芳香基，所述芳香基为含有吸电子基的芳香烃或含有供电子基的芳香烃，所述吸电子基为卤素、硝基、磺酰基或羰基，所述供电子基为C1～C
10
烷基、C1～C5直链烷氧基或C1～C5直链烷烃取代的氨基。2.根据权利要求1所述的萘并呋喃邻醌化合物，其特征在于，所述萘并呋喃邻醌化合物包括
3.权利要求1或2所述萘并呋喃邻醌化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：当R为
‑
N3时：将2
‑
羟基
‑
1,4萘醌、3
‑
溴丙烯、碱催化剂和第一溶剂混合，进行克莱森重排反应，得到第一中间产物；将所述第一中间产物、路易斯酸催化剂和第二溶剂混合，进行关环反应，得到第二中间产物；将所述第二中间产物、引发剂、溴化剂和第三溶剂混合，进行第一次自由基反应，将所得产物与引发剂和溴化剂混合，进行第二次自由基反应，得到第三中间产物；将所述第三中间产物、叠氮钠和第四溶剂混合，进行亲核取代反应，得到萘并呋喃邻醌化合物TD24；当R为时：在无水无氧条件下，将所述萘并呋喃邻醌化合物TD24、含有R1的炔类化合物、催化剂和第五溶剂混合，进行click反应，得到萘并呋喃邻醌化合物；所述第一中间产物具有式II所示结构：
所述第二中间产物具有式III所示结构：所述第三中间产物具有式IV所示结构：所述萘并呋喃邻醌化合物TD24具有式V所示结构：所述含有R1的炔类化合物具有式VI所示结构：式VI，式VI中，R1为C1～C
10
的直链烷基、卤素取代的C1～C
10
直链烷基、C3～C6的环烷基、杂环基或芳香基，所述芳香基为含有吸电子基的芳香烃或含有供电子基的芳香烃，所述吸电子基为卤素、硝基、磺酰基或羰基，所述供电子基为C1～C
10
烷基、C1～C5...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈超，李胜友，李珂，潘卫东，娄华勇，宋俊蓉，李金玉，
申请(专利权)人：贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室贵州医科大学天然产物化学重点实验室，
类型：发明
国别省市：