具有环丙基的苯氧芳酸类化合物及其药学上可接受的盐，以及它们的制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种具有环丙基的苯氧芳酸类化合物及其制备方法，及其在药学上可接受的盐及其制备方法，本发明专利技术还提供了上述苯氧芳酸类化合物及其在药学上可接受的盐的剂型，以及在治疗高血脂症疾病药物中的应用。本发明专利技术所提供的化合物具有较好的降血脂药效作用，因此有很好的应用前景。很好的应用前景。

Phenoxyaromatic acids with cyclopropyl group and their pharmaceutically acceptable salts, and their preparation methods and applications

【技术实现步骤摘要】
具有环丙基的苯氧芳酸类化合物及其药学上可接受的盐，以及它们的制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及医药
，更具体涉及具有环丙基的苯氧芳酸类化合物降血脂化合物，及其在药学上可接受的盐，以及它们的制备方法和应用。

技术介绍

[0002]心血管疾病是危害人类健康(特别是中老年)最常见、最严重的疾病之一，血脂异常是动脉粥样硬化、冠心病以及其它心脑血管疾病的重要危险因素，调脂药可降低这些疾病的发生率和死亡率，对心血管疾病的防治产生积极的作用和深远的影响。美国IMSHealth公司的统计数据表明，2008年全球调血脂药物市场已达到338.49亿美元，同比上一年增长了1.75％，占全球医药市场的4.38％，是仅次于抗肿瘤药物而居于第二位的重要品种。2009年全球药品市场上，跻身500强中的15个调血脂药物已达到285亿美元，同比上一年增长了1.11％，占500强药品销售总额的6.6％，在前10大类主要品种中是仅次于肿瘤和高血压用药之后居于第三位的品种。随着人民生活方式的转变水平和生活水平提高，我国以血脂异常为代表的心血管疾病发病率明显上升，基础临床市场巨大。
[0003]非诺贝特(Fenofibrate)于1993年首次作为调脂药在FDA获得上市许可，迄今已经在国外和国内上市多年，用于经适当和正规饮食疗法不能控制的高胆固醇血症和/或高甘油三酯血症。目前国内外均已有多种制剂，包括普通制剂，微粒化制剂，以及相应的多种规格上市，不同剂型的用量也不尽相同。中国药典2015年版已收载非诺贝特原料药、片剂(规格0.1g)和胶囊剂(规格0.1g)。非诺贝特可显著降低甘油三酯，适度降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，并能升高高密度脂蛋白胆固醇，发挥良好的作用，因而在临床上得到了广泛应用。另外据报道(专利CN 103417524 A)非诺贝特或其衍生物可用于预防和/或治疗视网膜病变，特别是糖尿病性视网膜病变。
[0004]非诺贝特类药物通常采用口服的方式，人体口服后，通常在十二指肠和其它胃肠道部位吸收，然后代谢出活性成分非诺贝酸。非诺贝特目前存在的最大难题是水溶性极差，因此不易被人体吸收，生物利用度极低。
[0005]非诺贝酸是非诺贝特在体内的代谢产物，也是药物的活性形式，具有明显地降低血清TC、TG和升高HDL-C水平的作用，并可发挥良好的调脂作用。非诺贝酸(Fenofibric Acid)是由美国MUTUAL PHARM CO INC研制的一种新型苯氧酸衍生物的药物，于2009年4月通过美国FDA审批，商品名FIBRICOR，规格为35mg和105mg，本品尚未在国内上市。其作为过氧化物酶体增殖活化受体α(PPAR-α)激动剂，适用于治疗高甘油三酯血症，可单独使用也可与他汀类药物合用，该药对血脂的控制效果优良，是非诺贝特的换代药品。
[0006]为了解决非诺贝特类药物水溶性差的问题，人们也进行了各种尝试。非诺贝特胆碱缓释胶囊为雅培艾伯维(ABBVIE)于2008年12月在FDA上市的氯贝丁酸衍生物类血脂调节药，上市产品商品名为TRILIPIX，规格：45mg、135mg，已在多国上市。非诺贝特胆碱是非诺贝特在体内的代谢产物非诺贝酸(fenofibricacid)和胆碱结合形成的复盐，在碱性条件下溶
解度明显高于非诺贝特。可降低低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯水平，增加高密度脂蛋白(HDL)水平，也可与他汀类药物合用以改善高血脂症状。经大量临床实验和药物研究证实：非诺贝特的疏水性导致其生物利用度低，并且受食物的影响大，与非诺贝特相反，非诺贝特胆碱在小肠区有较高的溶解度，因此增加了非诺贝酸的生物利用度，并且生物利用度不受食物的影响，同时，使用剂量减少，毒副作用也随之降低。通过化学修饰后的非诺贝特胆碱，是非诺贝特生物利用度终极解决方案，可以预见它将取代以往所有已上市的非诺贝特制剂，而且大大改善其疗效，降低毒性。目前本品未在国内上市，根据PDB药物综合数据库统计，艾伯维非诺贝特胆碱缓释胶囊2014年销售额约为23,590万美元，2015年销售额约为16,310万美元。
[0007][0008][0009]虽然Trilipix在一定程度上解决了水溶性问题，但其药效仍然不够强。

技术实现思路

[0010]本专利技术意欲通过改变非诺贝特或其酸及其盐分子结构的电子效应来进一步提高此类化合物的药效，得到了一系列新化合物。尤其是这些化合物及其盐类或它们的组合物在治疗高血脂症方面的应用。
[0011][0012][0013]其中R1代表苯基或被一个或多个-CH3，CF3或卤素(特别是氟，氯或溴)取代的苯基；
[0014]Y代表下列基团之一：亚烷氧基，优选在C1-C4。
[0015]自然地，表述“苯氧芳酸类化合物”也涵盖可以通过添加药学上可接受的酸从式I化合物获得的盐。
[0016]其中R1代表苯基或被一个或多个-CH3，CF3或卤素(特别是氟，氯或溴)取代的苯基。
[0017]为了得到制备式(I)和式(II)的关键中间体(IV)，我们通常以苯基或取代的苯基甲酰氯与苯甲醚为起始物料，在无水三氯化铝的作用下发生傅克酰化反应，制得式中间体(IV)的化合物：
[0018][0019]其中R1代表苯基或被一个或多个-CH3，CF3或卤素(特别是氟，氯或溴)取代的苯基。
[0020]这一系列中间体(IV)具体包括如下化合物，但不限于如下化合物：
[0021][0022][0023]为了得到结构式(I)的化合物，通过结构式为式(IV)的化合物和1-溴环丙烷羧酸偶联。
[0024]为了得到结构式(II)的化合物，通过结构式I的化合物和不同的醇发生酯化反应。
[0025]这一系列具有环丙基的苯氧芳酸类化合物具体包括如下式I和式II化合物，但不限于如下化合物：
[0026][0027][0028][0029]自然地，表述“非诺贝特及其衍生物”也涵盖可以通过添加药学上可接受的酸从式I化合物获得的盐。
[0030]本专利技术的可药用的盐优选为碱加成盐。所述碱加成盐包括与无机碱形成的盐或与有机碱形成的盐，所述无机碱包括但不局限于碱金属的、碱土金属的或过渡金属的金属氢氧化物或碳酸盐，所述有机碱包括但不局限于氨、诸如精氨酸和赖氨酸等碱性氨基酸和胺，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、1-氨基-2-丙醇、3-氨基-1-丙醇或六亚甲基四胺、具有4～6个环碳原子的饱和环胺(包括但不局限于哌啶、哌嗪、吡咯烷和吗啉)和其他有机碱，例如N-甲基葡糖胺、肌氨酸和氨丁三醇，以及季铵化合物(包括但不局限于四甲基铵等)。与有机碱形成的盐优选是与氨基酸、胺或饱和环胺形成的盐。优选的与无机碱形成的盐优选是与Na、K、Mg和Ca阳离子形成的盐。
[0031]进一步在药学上可接受的盐选自结构式I化合物与胆碱加成而获得的盐。这一系列新化合物具体包括如下化合物，但不限于如下化合物：
[0032][0033][0034]与现有技术相比，本专利技术具有以下有益本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式（I）或式（II）的化合物、或式（I）药学上可接受的盐其中R1代表苯基或被一个或多个-CH3，CF3或卤素（特别是氟，氯或溴）取代的苯基；Y代表下列基团之一：亚烷氧基，优选在C1-C4；自然地，表述“苯氧芳酸类化合物”也涵盖可以通过添加药学上可接受的酸从式I化合物获得的盐。2.权利要求1-2的化合物，具体包括但不限于以下化合物：Example化合物I举例Ex11-（4-（4-氯苯甲酰基）苯氧基）环丙烷甲酸Ex21-（4-（3-氯苯甲酰基）苯氧基）环丙烷甲酸Ex31-（4-（3,4-二氯苯甲酰基）苯氧基）环丙烷甲酸Ex41-（4-（2,6-二氯苯甲酰基）苯氧基）环丙烷甲酸Ex51-（4-（4-溴苯甲酰基）苯氧基）环丙烷甲酸Ex61-（4-（3-溴苯甲酰基）苯氧基）环丙烷甲酸Ex71-（4-（3,4-二溴苯甲酰基）苯氧基）环丙烷甲酸Ex81-（4-（2,6-二溴苯甲酰基）苯氧基）环丙烷甲酸Ex91-（4-（4-氟苯甲酰基）苯氧基）环丙烷甲酸Ex101-（4-（3-氟苯甲酰基）苯氧基）环丙烷甲酸Ex111-（4-（3,4-二氟苯甲酰基）苯氧基）环丙烷甲酸Ex121-（4-（2,6-二氟苯甲酰基）苯氧基）环丙烷甲酸Ex131-（4-（4-甲基苯甲酰基）苯氧基）环丙烷甲酸Ex141-（4-（4-（三氟甲基）苯甲酰基）苯氧基）环丙烷甲酸
Ex151-（4-苯甲酰基苯氧基）环丙烷甲酸Example化合物II举例Ex161-（4-（4-氯苯甲酰基）苯氧基）环丙烷甲酸异丙酯Ex171-（4-（3-氯苯甲酰基）苯氧基）环丙烷甲酸异丙酯Ex181-（4-（3,4-二氯苯甲酰基）苯氧基）环丙烷甲酸异丙酯Ex191-（4-（2,6-二氯苯甲酰基）苯氧基）环丙烷甲酸异丙酯Ex201-（4-（4-溴苯甲酰基）苯氧基）环丙烷甲酸异丙酯Ex211-（4-（3-溴苯甲酰基）苯氧基）环丙烷甲酸异丙酯Ex221-（4-（3,4-二溴苯甲酰基）苯氧基）环丙烷甲酸异丙酯Ex231-（4-（2,6-二溴苯甲酰基）苯氧基）环丙烷甲酸异丙酯Ex241-（4-（4-氟苯甲酰基）苯氧基）环丙烷甲酸异丙酯Ex251-（4-（3-氟苯甲酰基）苯氧基）环丙烷甲酸异丙酯Ex261-（4-（3,4-二氟苯甲酰基）苯氧基）环丙烷甲酸异丙酯Ex271-（4-（2,6-二氟苯甲酰基）苯氧基）环丙烷甲酸异丙酯Ex281-（4-（4-甲基苯甲酰基）苯氧基）环丙烷甲酸异丙酯Ex291-（4-（4-（三氟甲基）苯甲酰基）苯氧基）环丙烷甲酸异丙酯Ex301-（4-苯甲酰基苯氧基）环丙烷甲酸异丙酯Ex311-（4-（4-氯苯甲酰基）苯氧基）环丙烷甲酸甲酯Ex321-（4-（3-氯苯甲酰基）苯氧基）环丙烷甲酸甲酯Ex331-（4-（3,4-二氯苯甲酰基）苯氧基）环丙烷甲酸甲酯Ex341-（4-（2,6-二氯苯甲酰基）苯氧基）环丙烷甲酸甲酯Ex351-（4-（4-溴苯甲酰基）苯氧基）环丙烷甲酸甲酯Ex361-（4-（3-溴苯甲酰基）苯氧基）环丙烷甲酸甲酯Ex371-（4-（3,4-二溴苯甲酰基）苯氧基）环丙烷甲酸甲酯Ex381-（4-（2,6-二溴苯甲酰基）苯氧基）环丙烷甲酸甲酯Ex391-（4-（4-氟苯甲酰基）苯氧基）环丙烷甲酸甲酯Ex401-（4-（3-氟苯甲酰基）苯氧基）环丙烷甲酸甲酯Ex411-（4-（3,4-二氟苯甲酰基）苯氧基）环丙烷甲酸甲酯Ex421-（4-（2,6-二氟苯甲酰基）苯氧基）环...

【专利技术属性】
技术研发人员：陆华龙，戚苏民，
申请(专利权)人：华创合成制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：