一种依碳酸氯替泼诺中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供一种依碳酸氯替泼诺中间体的制备方法，包括以下步骤：将11α‑羟基‑ADD在有机溶剂中与脱水剂进行脱水反应得到化合物II；化合物II在有机溶剂中，在酸催化剂的存在下，与卤化试剂进行第一次加成反应，反应完毕后加入淬灭剂进行淬灭反应，得到化合物III；化合物III在有机溶剂中，在酸催化剂的存在下，与金属还原剂进行还原反应得到化合物IV；化合物IV在有机溶剂中，在碱性催化剂的存在下，与氰化试剂进行第二次加成反应得到化合物V；化合物V在有机溶剂中，与酸试剂进行水解反应得到化合物VI，化合物VI是依碳酸氯替泼诺中间体，本发明专利技术所述的制备方法节能降耗，操作简单，收率高，纯度好。

【技术实现步骤摘要】
一种依碳酸氯替泼诺中间体的制备方法
本专利技术涉及药物化学
，尤其是涉及一种依碳酸氯替泼诺中间体的制备方法。
技术介绍
依碳酸氯替泼诺是一种新型的糖皮质激素，可用于治疗眼睑和球结膜炎、葡萄膜炎、角膜和眼前节的炎症等对皮质类固醇敏感性的炎症。本品滴眼后可迅速代谢为无活性产物，降低了系统毒性，可将糖皮质激素的不良反应减到最少，其抗炎作用比泼尼松龙更强。结构式为：其合成过程都是以17β羧酸(见式VI)作为主要中间体，传统的工艺路线是以泼尼松龙为起始物料，经过高碘酸盐氧化得到17β羧酸，此方法原料成本较高。中国专利CN111072743A涉及一种新的17β羧酸制备方法，是以价格低廉的11α-羟基-ADD为底物进行一系列官能团改造，合成出17β羧酸，工艺路线较长，操作复杂，所用辅料种类繁多，纯度仅97％左右，收率偏低。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种依碳酸氯替泼诺中间体的制备方法，此方法，原料成本低，节能降耗，操作简单，收率高，纯度好。本专利技术提供一种依碳酸氯替泼诺中间体的制备方法，11α-羟基-ADD经过脱水反应得到化合物II，化合物II经过第一次加成反应得到化合物III，化合物III经过还原反应得到化合物IV，化合物IV经过第二次加成反应得到化合物V，得到化合物V经过水解反应得到化合物VI，化合物VI是依碳酸氯替泼诺中间体；反应式如下：优选地，包括以下步骤：(1)将11α-羟基-ADD在有机溶剂中与脱水剂进行脱水反应得到化合物II；(2)化合物II在有机溶剂中，在酸催化剂的存在下，与卤化试剂进行第一次加成反应，反应完毕后加入淬灭剂进行淬灭反应，得到化合物III；(3)化合物III在有机溶剂中，在酸催化剂的存在下，与金属还原剂进行还原反应得到化合物IV；(4)化合物IV在有机溶剂中，在碱性催化剂的存在下，与氰化试剂进行第二次加成反应得到化合物V；(5)化合物V在有机溶剂中，与酸试剂进行水解反应得到化合物VI，化合物VI是依碳酸氯替泼诺中间体。优选地，步骤(1)中：所述有机溶剂为碳原子数小于6的卤代烷、四氢呋喃或四氢吡喃中的一种，所述脱水剂为五氧化二磷、三氯化磷或五氯化磷中的一种或多种，所述11α-羟基-ADD与所述脱水剂的质量比为1:(0.5-2.0)；脱水反应的反应温度为-70～10℃，反应时间为1～5h。更优选地，有机溶剂为四氢呋喃，脱水剂为五氯化磷，反应效果更好，产率和纯度较高。优选地，步骤(2)中所述有机溶剂为碳原子小于6的醇或酮或醚中的一种或多种，所述卤化试剂为N-溴代琥珀酰亚胺、二溴海因或N-氯代琥珀酰亚胺中的一种，所述酸催化剂为盐酸、硝酸、硫酸、高氯酸、甲酸或乙酸中的一种，所述淬灭剂为亚硫酸钠溶液或亚硫酸氢钠溶液中的一种或两种，第一次加成反应的反应温度为-10℃～50℃，反应时间为1～5h。更优选地，有机溶剂为丙酮，卤化试剂为二溴海因，酸催化试剂为高氯酸，反应稳定，反应时间短，纯度高。优选地，步骤(2)中所述化合物II、所述卤化试剂、所述酸催化剂和所述淬灭剂的比例为1:0.1-2:0.02-0.2:0.2-2，其中所述化合物II和所述卤化试剂以g计，所述酸催化剂和所述淬灭剂以ml计。优选地，步骤(3)中所述有机溶剂为四氢呋喃、四氢吡喃、N,N-二甲基甲酰胺或碳原子数小于6的酮中的一种，所述金属还原剂为金属镁、金属锌或金属锡中的一种，所述酸催化剂为巯基乙酸、冰乙酸或盐酸中的一种，还原反应的反应温度为10～20℃，反应时间为1～3h。更优选地，有机溶剂为四氢呋喃，金属还原剂为金属锌，酸催化剂为巯基乙酸，还原反应效果好，收率高。优选地，步骤(3)中所述化合物III、所述酸催化剂和所述金属还原剂的比例为1:0.2-1.0:0.1-0.5，其中所述化合物III和所述金属还原剂以g计，所述酸催化剂以ml计。优选地，步骤(4)中所述有机溶剂为碳原子数小于6的醇或醚中的一种或多种，所述碱性催化剂为碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、碳酸氢钠溶液或碳酸氢钾溶液中的一种，所述氰化试剂为丙酮氰醇、氰化钠或氰化钾中的一种，第二次加成反应的反应温度为0～50℃，反应时间为8～10h。更优选地，有机溶剂为为甲醇，氰化试剂为丙酮氰醇，收率高，反应稳定。优选地，步骤(4)中所述化合物IV、所述碱性催化剂和所述氰化试剂的比例为1:0.5-3.0:0.5-1.5，其中所述化合物IV、所述氰化试剂中的氰化钠和氰化钾以g计，所述碱性催化剂和所述氰化剂中的丙酮氰醇以ml计。优选地，步骤(5)水解反应中，反应温度为-10～50℃，反应时间为1-3h，所述有机溶剂为碳原子数小于6的氯代烷中的一种或多种，所述酸试剂为盐酸、硝酸、硫酸、高氯酸、甲酸或乙酸中的一种，更优选地，有机溶剂为二氯甲烷，酸试剂为盐酸，所述化合物V和所述酸试剂的比例为1:(0.5-3.0)，其中所述化合物V以g计，所述酸试剂以ml计。本专利技术的有益效果：(1)本专利技术所述的依碳酸氯替泼诺中间体的制备方法，成本低、绿色环保，节能降耗，操作简单。(2)本专利技术所述的依碳酸氯替泼诺中间体的制备方法，缩短了工艺路线，收率高，纯度大，纯度在98.5％以上。具体实施方式应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属
的普通技术人员通常理解的相同含义。需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。下面将结合实施例对本专利技术的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。实施例1在氮气保护下将250ml四氢呋喃和50g11α-羟基-ADD(化合物I)加入反应瓶中，11α-羟基-ADD为市购产品，降温至-50℃，分5次加入50g五氯化磷，每次10g，每次间隔20分钟，加完控制温度-40℃，反应5h，之后控制温度为10℃，缓慢加入50ml饮用水中止反应，缓慢滴加150ml的30％氢氧化钠溶液，调节体系pH至6-7之间，控制温度为25℃，静置分层30min，水层用100ml四氢呋喃洗涤，搅拌10min，静置30min分层，合并四氢呋喃层，进行减压浓缩，回收溶剂，冲入50ml甲醇夹带四氢呋喃，过滤，干燥10小时，得化合物II45.1g，质量收率90.2％，使用高效液相色谱法测定纯度为98.5％。将40g化合物II加入到150ml丙酮中，搅拌降温至-5℃，加入2ml高氯酸，控制温度为-5℃分四次加入40g二溴本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种依碳酸氯替泼诺中间体的制备方法，其特征在于，11α-羟基-ADD经过脱水反应得到化合物II，化合物II经过第一次加成反应得到化合物III，化合物III经过还原反应得到化合物IV，化合物IV经过第二次加成反应得到化合物V，得到化合物V经过水解反应得到化合物VI，化合物VI是依碳酸氯替泼诺中间体；/n反应式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种依碳酸氯替泼诺中间体的制备方法，其特征在于，11α-羟基-ADD经过脱水反应得到化合物II，化合物II经过第一次加成反应得到化合物III，化合物III经过还原反应得到化合物IV，化合物IV经过第二次加成反应得到化合物V，得到化合物V经过水解反应得到化合物VI，化合物VI是依碳酸氯替泼诺中间体；
反应式如下：





2.根据权利要求1所述的依碳酸氯替泼诺中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将11α-羟基-ADD在有机溶剂中与脱水剂进行脱水反应得到化合物II；
(2)化合物II在有机溶剂中，在酸催化剂的存在下，与卤化试剂进行第一次加成反应，反应完毕后加入淬灭剂进行淬灭反应，得到化合物III；
(3)化合物III在有机溶剂中，在酸催化剂的存在下，与金属还原剂进行还原反应得到化合物IV；
(4)化合物IV在有机溶剂中，在碱性催化剂的存在下，与氰化试剂进行第二次加成反应得到化合物V；
(5)化合物V在有机溶剂中，与酸试剂进行水解反应得到化合物VI，化合物VI是依碳酸氯替泼诺中间体。


3.根据权利要求2所述的依碳酸氯替泼诺中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中：所述有机溶剂为碳原子数小于6的卤代烷、四氢呋喃或四氢吡喃中的一种，所述脱水剂为五氧化二磷、三氯化磷或五氯化磷中的一种或多种，所述11α-羟基-ADD与所述脱水剂的质量比为1:(0.5-2.0)；脱水反应的反应温度为-70～10℃，反应时间为1～5h。


4.根据权利要求2所述的依碳酸氯替泼诺中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述有机溶剂为碳原子小于6的醇或酮或醚中的一种或多种，所述卤化试剂为N-溴代琥珀酰亚胺、二溴海因或N-氯代琥珀酰亚胺中的一种，所述酸催化剂为盐酸、硝酸、硫酸、高氯酸、甲酸或乙酸中的一种，所述淬灭剂为亚硫酸钠溶液或亚硫酸氢钠溶液中的一种或两种，第一次加成反应的反应温度为-10℃～50℃，反应时间为1～5h。


5.根据权利要求4所述的依碳酸氯替泼诺中间体的...

【专利技术属性】
技术研发人员：王海波，刘娜娜，王瑞玲，魏志奎，李合兴，
申请(专利权)人：河南利华制药有限公司，
类型：发明
国别省市：河南;41