腙酰胺类衍生物及药物组合物制造技术

本发明专利技术提供了一类全新的腙酰胺类衍生物及含有其的药物组合物，所述腙酰胺类衍生物的结构式如式(I)所示，是一类全新的具有刺激毛囊生长、防治脱发的化合物。本发明专利技术提供的腙酰胺类衍生物毛囊生长刺激活性高、毒性小。此类化合物作为一种新化合物类型，可用于防治脱发。

【技术实现步骤摘要】
腙酰胺类衍生物及药物组合物
本专利技术涉及生物医药领域，具体地，本专利技术涉及腙酰胺类衍生物及含有其的药物组合物。
技术介绍
脱发(alopecia)，是一种以毛发减少为特征的皮肤疾病。它的种类较多，包括斑秃、假斑秃、赤秃、全秃、精神因素引起的脱发、营养元素缺乏引起的脱发、脂溢性脱发、药物化疗引起的脱发、雄激素性脱发等。人类的头发不仅具有生物学和生理学功能，而且由于头发的浓密程度以及发型对人外貌有明显影响，所以头发还有重要的心理学和社会学作用。当前，随着生活水平的提高，人们对美的要求日益迫切。由于脱发影响外表，对患者心理产生负面影响，因此会降低患者的生活质量。从众多种类的脱发可以看出，引起脱发的原因很多，但大多数脱发原因尚不明确，给治疗带来了很大困难。目前本领域公认最有效的治疗雄性激素脱发方法是外用米诺地尔洗剂及口服非那雄胺(陈树新，李洁华，莫玉芳.米诺地尔洗剂与非那雄胺合用治疗雄激素性脱发的临床疗效观察[J].国际医药卫生导报，2006，12(6):64-65.)。据实验研究，在毛囊的体外培养中，加入米诺地尔(minuodier)可增加培养毛囊的生长时间。米诺地尔刺激、维持毛囊生长和延长毛囊生长期，使微小化的毛囊发育增大以及促毛乳头血管形成的功能，从而在治疗脱发中起重要作用。非那雄胺(Finasteride)为一种4-氮杂甾体化合物，它是睾酮代谢成为更强的5α-二氢睾酮过程中的细胞内酶-II型5α-还原酶的特异性抑制剂。然而，到目前为止已经证实米诺地尔和非那雄胺药物均存在明显的缺陷。米诺地尔的局部施用可引起一定程度的副作用发生，所述副作用诸如皮疹、局部炎症、头痛、多毛症等，而非那雄胺的口服施用已确定会产生对性生活有潜在负作用的激素功能障碍，具有遗传和生殖毒性。因此，开发新型的防治脱发而副作用小的药物，具有重要意义。
技术实现思路
专利技术人发现，骨质疏松的治疗药物有治疗脱发的功能。基于此，本申请的专利技术人在自己实验室发现的一类新型的具有抗骨质疏松功能的化合物的基础上，进行了进一步的研究，惊喜地发现，该类新型的具有抗骨质疏松功能的化合物在刺激毛囊生长、防治脱发方面表现依然优越，并且该类化合物具有毒副作用小的优势，具有广泛的市场应用前景。在本专利技术的第一方面，本专利技术提出了式(I)所示化合物，或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，其中，X、Y分别独立地选自C1～C6烷基、羟基、巯基、氨基、硝基或氰基，所述C1～C6烷基、羟基、巯基、氨基独立地被R1或R3所取代，所述R1和R3独立任选地为氢、氰基、硝基、烷氧基、烷氨基、羟基、氨基、氟、氯、溴、直链烷基、环烷基、环烷基、烯基、五～十元杂环、五～十元芳杂环、苯环或R1连同Y或R3连同X形成五～十元杂环或五～十元芳杂环，其中，所述直链烷基、环烷基、烯基、五～十元杂环、五～十元芳杂环、苯环独立任选地被R’所取代；R2为氰基、硝基、烷氧基、烷氨基、环烷基、直链烷基、烯基、五～六元环、五～六元芳杂环、苯环，其中，所述直链烷基、环烷基、烯基、五～六元杂环、五～六元芳杂环、苯环独立任选地被R’所取代；所述R’为氢、卤基、C1～C5烷氧基、C1～C5烷基、酯基、硝基、羟基、巯基，羧基、氨基、氰基、炔基、三氟甲基。根据本专利技术的实施例，X为羟基或氨基，所述X被R3所取代；Y为C1～C4烷基、羟基、氨基，所述Y被R1所取代。根据本专利技术的实施例，R1为氢或C1～C3的直链烷基。根据本专利技术的实施例，R2为苯基，2-羧酸苯基，3-羧酸苯基，4-羧酸苯基，2-羟基苯基，2-甲氧基苯基，2-甲基羟基苯基，2-氨基苯基，2-酰胺苯基，2-甲酸甲酯苯基，2-硝基苯基，2-氰基苯基，2,3-双羧基苯基，2,4-双羧基苯基，2,6-双羧基苯基，2,5-双羧基苯基，2-羧基-3甲基苯基，2-羧基-4-甲基苯基，2-羧基-5-甲基苯基，2-羧基-6-甲基苯基，2-羧基-3-氟苯基，2-羧基-4-氟苯基，2-羧基-5-氟苯基，2-羧基-6-氟苯基，2-羧基-3-羟基苯基，2-羧基-4-羟基苯基，2-羧基-5-羟基苯基，2-羧基-6-羟基苯基，2-羧基-3-氨基苯基，2-羧基-4-氨基苯基，2-羧基-5-氨基苯基，2-羧基-6-氨基苯基，2-羧基-6-三氟甲基苯基，2-羧基-3-三氟甲基苯基，2-羧基-4-三氟甲基苯基，2-羧基-5-三氟甲基苯基，2-羧基-6-三氟甲基苯基，2-羧基-6-甲氧基苯基，2-羧基-3-甲氧基苯基，2-羧基-4-甲氧基苯基，2-羧基-5-甲氧基苯基，2-羧基-6-甲氧基苯基，2-羧基-3-氯苯基，2-羧基-4-氯苯基，2-羧基-5-氯苯基，2-羧基-6-氯苯基，2-羧基-3-氰基苯基，2-羧基-4-氰基苯基，2-羧基-5-氰基苯基，2-羧基-6-氰基苯基，2-羧基-3-硝基苯基，2-羧基-4-硝基苯基，2-羧基-5-硝基苯基，2-羧基-6-硝基苯基。根据本专利技术的实施例，R3为噻唑，4-甲基噻唑，4甲基-5-甲酸乙酯噻唑，4甲基-5-甲酸甲酯噻唑，4-甲基-5-羧酸噻唑，4甲基-5-甲酰吗啉噻唑，4-苯基噻唑，噻吩，咪唑，吡啶，6-甲酸甲酯吡啶，吗啉，2-甲基吡啶，3-甲基吡啶，4-甲基吡啶，5-甲基吡啶，6-甲基吡啶，2-氰基吡啶，3-氰基吡啶，4-氰基吡啶，5-氰基吡啶，6-氰基吡啶，2-硝基吡啶，3-硝基吡啶，4-硝基吡啶，5-硝基吡啶，6-硝基吡啶，2-羟基吡啶，3-羟基吡啶，4-羟基吡啶，5-羟基吡啶，6-羟基吡啶，2-甲氧基吡啶，3-甲氧基吡啶，4-甲氧基吡啶，5-甲氧基吡啶，6-甲氧基吡啶，4-氢异喹啉，苯环，苯并噻唑。根据本专利技术的实施例，R1为氢、C1～C4的烷基；R2为苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环；R3为五～六元杂环包含N或O、五元芳杂环包含N、O或S，六元芳杂环包含1或2个N，苯环、或R3连同X形成5～10元杂环包含N原子或O原子。根据本专利技术的实施例，R1为氢；R2为苯环；R3为吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、或R3连同X形成根据本专利技术的实施例，所述化合物不包括式(1)所示化合物，根据本专利技术的实施例，其为具有下列之一结构的化合物或具有下列之一结构的化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或它的前药：作为一种更优选方案，以上结构式中的化合物2、4、24、28在促进毛囊生长方面具备显著优势。在本专利技术的第二方面，本专利技术提出了一种药物组合物。根据本专利技术的实施例，其包含前面所述的化合物。根据本专利技术的实施例，所述药物组合物进一步包括药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的任意组合。在本专利技术的第三方面，本专利技术提出了前面所述的化合物或前面所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于刺激毛囊生长。在本专利技术的第四方面，本专利技术提出了前面所述的化合物或前面所述的药物组合物在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒用于刺激毛本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.其为式(I)所示化合物，或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，/n

【技术特征摘要】
1.其为式(I)所示化合物，或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，



其中，X、Y分别独立地选自C1～C6烷基、羟基、巯基、氨基、硝基或氰基，所述C1～C6烷基、羟基、巯基、氨基独立地被R1或R3所取代，所述R1和R3独立任选地为氢、氰基、硝基、烷氧基、烷氨基、羟基、氨基、氟、氯、溴、直链烷基、环烷基、环烷基、烯基、五～十元杂环、五～十元芳杂环、苯环或R1连同Y或R3连同X形成五～十元杂环或五～十元芳杂环，其中，所述直链烷基、环烷基、烯基、五～十元杂环、五～十元芳杂环、苯环独立任选地被R’所取代；
R2为氰基、硝基、烷氧基、烷氨基、环烷基、直链烷基、烯基、五～六元环、五～六元芳杂环、苯环，其中，所述直链烷基、环烷基、烯基、五～六元杂环、五～六元芳杂环、苯环独立任选地被R’所取代；
所述R’为氢、卤基、C1～C5烷氧基、C1～C5烷基、酯基、硝基、羟基、巯基，羧基、氨基、氰基、炔基、三氟甲基。


2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，X为羟基或氨基，所述X被R3所取代；Y为C1～C4烷基、羟基、氨基，所述Y被R1所取代。


3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为氢或C1～C3的直链烷基。


4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2为苯基，2-羧酸苯基，3-羧酸苯基，4-羧酸苯基，2-羟基苯基，2-甲氧基苯基，2-甲基羟基苯基，2-氨基苯基，2-酰胺苯基，2-甲酸甲酯苯基，2-硝基苯基，2-氰基苯基，2,3-双羧基苯基，2,4-双羧基苯基，2,6-双羧基苯基，2,5-双羧基苯基，2-羧基-3甲基苯基，2-羧基-4-甲基苯基，2-羧基-5-甲基苯基，2-羧基-6-甲基苯基，2-羧基-3-氟苯基，2-羧基-4-氟苯基，2-羧基-5-氟苯基，2-羧基-6-氟苯基，2-羧基-3-羟基苯基，2-羧基-4-羟基苯基，2-羧基-5-羟基苯基，2-羧基-6-羟基苯基，2-羧基-3-氨基苯基，2-羧基-4-氨基苯基，2-羧基-5-氨基苯基，2-羧基-6-氨基苯基，2-羧基-6-三氟甲基苯基，2-羧基-3-三氟甲基苯基，2-羧基-4-三氟甲基苯基，2-羧基-5-三氟甲基苯基，2-羧基-6-三氟甲基苯基，2-羧基-6-甲氧基苯基，2-羧...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄丹娥，赵超，顾琼，徐峻，
申请(专利权)人：深圳市三启药物开发有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44