一种1，2，3-三氮唑衍生物及其制备方法与应用技术

本公开属于有机合成化学技术领域，具体提供一种1，2，3‑三氮唑衍生物及其制备方法与应用。本公开首次提供一种双金属催化端炔实现官能团化1，2，3‑三氮唑衍生物的方法。所述方法以端炔、酚取代的烯基叠氮化合物、酯类化合物为原料一步合成，该方法成本较低，操作简单，条件温和易于控制，适宜大规模生产；所述产物1，2，3‑三氮唑衍生物官能团丰富，化学性质稳定，在药物合成和工业生产等领域有着重要的意义。

【技术实现步骤摘要】
一种1，2，3-三氮唑衍生物及其制备方法与应用
本公开属于有机合成化学
，具体提供一种1，2，3-三氮唑衍生物及其制备方法与应用。
技术介绍
这里的陈述仅提供与本公开有关的背景信息，而不必然构成现有技术。1，2，3-三氮唑是一类由三个氮原子和两个碳原子构建的五元芳杂环化合物。1，2，3-三氮唑化合物有着独特的化学结构性质，是构建杂环化合物的一种重要结构单元，并且可以利用炔烃和叠氮引入不同的取代基。1，2，3-三氮唑化合物生理活性丰富，易于制备，稳定性强，广泛应用于各大领域。在生物医药方面，1，2，3-三氮唑是一种广为人知的结构单元骨架，广泛存在于许多生物化合物中。其中取代基的立体结构、空间位阻、电子效应能通过改变三唑环上的电子密度，从而使其表现出多样的生物性能；在材料领域中，1，2，3-三氮唑在化学传感器领域应用也是相当广泛；在有机合成领域中，1，2，3-三氮唑因为特殊的母体结构为很多金属配体提供了多个供体位点，因此可以作为很重要的生物药物合成中间体。所以，三氮唑类化合物官能团的改进引起了人们的广泛探索。1，2，3-三氮唑最早是由Michael发现的，1893年报道了富含氮原子的三唑环结构，但他并未进行更深一步的研究。直到1963年，Huisgen深入研究端炔和叠氮化合物发生1，3-偶极环加成反应，得到多取代三氮唑，此反应确定为Huisgen反应。然而，该反应的选择性较差，同时获得了1，4-二取代-1，2，3-三氮唑和1，5-二取代-1，2，3-三氮唑，且对温度要求较高，需加热至100℃以上。2002年，Shapless和他的团队意外发现Cu(I)可以促进端炔和叠氮化合物通过1，3-偶极环加成反应制备1，4-二取代-1，2，3-三氮唑。该反应操作简单、产率高、反应条件温和、具有高度立体专一性和区域选择性，该反应被命名为CuAAC反应。近几年来，对1，2，3-三氮唑的研究更是层出不穷。2014年，JabeenaKhazir等人以parthenin为起始原料，采用点击化学方法设计合成了一系列1，2，3-三唑类同系物，并对其对6种人类肿瘤细胞系(PC-3、THP-1、HCT-15、HeLa、A-549和MCF-7)的细胞毒性进行了评价；2016年，MohammadMahdavi课题组研究了以靛酸酐为起始原料，经三步反应合成2，3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮的新型1，2，3-三唑衍生物的有效途径。由靛酸酐和苄胺反应得到的2-氨基-N-取代苯甲酰胺与苯甲醛进行偶联环化反应，然后与原位合成的有机叠氮化合物进行点击反应，得到了产率较高的标题化合物；2019年，MartinaTireli等人设计、合成了一系列以亚油酸为基础的1，2，3-三唑衍生物，并进行了基于细胞的NF-κB抑制筛选实验。在被测化合物中，化合物6k表现出显著的NF-κB抑制活性，IC50值在低微摩尔范围内。分子对接研究揭示了6k与NF-κB之间的关键相互作用，其中1，2，3-三唑部分和AA骨架的羟基对提高抑制活性非常重要；2020年，AyseTan等人研究了采用铜催化叠氮炔环加成反应合成了含糖骨架的1，2，3-三唑类化合物，并考察了它们对黄嘌呤氧化酶的体外抑制作用。然而，在本公开专利技术人在研究过程中发现，实现官能团化1，2，3-三氮唑化合物的方法中存在以下问题：(1)所用催化剂价格昂贵，所需成本较高。(2)反应条件繁琐，难以控制。(3)反应步骤多，收率低。(4)合成的1，2，3-三唑类化合物官能团单一，在药物合成中不能发挥其优势。
技术实现思路
为了解决现有技术中1，2，3-三氮唑衍生物合成产物官能团较为单一，难以充分发挥其在药物化学中的优势；同时合成方法步骤繁琐，原料价格较贵，产率较低的问题。同时发挥多种官能团在1，2，3-三氮唑中的作用，保护基团和产物，本公开首次实现了在此类化合物中引入三种官能团，同时能够利用端炔、酚取代的烯基叠氮化合物、酯类化合物一锅法实现官能团化1，2，3-三氮唑衍生物的方法。为了实现上述目的，本公开的技术方案为：本公开一个或一些实施方式中，提供一种1，2，3-三氮唑衍生物，其结构如式(1)所示，其中，A1选自氰基、羰甲基、羰丙基；A2选自H、醚基、C1-C8直链或支链的烷基；B选自芳基、给电子或吸电子的取代芳基、给电子或吸电子的杂芳基，C1-C8直链或支链的烷基，C1-C2直链或支链烷氧基；优选的，B选自苯基、己烷基。本公开一个或一些实施方式中，提供一种合成式(1)所示化合物的方法，其中，所述方法包括以端炔、酚取代的烯基叠氮化合物、酯类化合物作为原料，在一价铜盐和二价钯盐的催化作用下，通过一锅法合成式(1)所示化合物；其中，所述端炔具有的结构式，表示为式II；R选自芳基、给电子或吸电子的取代芳基、给电子或吸电子的杂芳基，C1-C8直链或支链的烷基，C1-C2直链或支链烷氧基；其中，A1、A2、B同权利要求1其中，酚取代的烯基叠氮化合物具有式III所示结构；其中，酯类化合物选自所述方法按如下所示的反应路线进行：上述技术方案中的一个或一些技术方案具有如下优点或有益效果：1)本公开首次提供了一种双金属催化端炔实现官能团化1，2，3-三氮唑衍生物的方法，丰富了三氮唑类化合物的药物性质，充分发挥了其在药物合成化学领域中的优势。该方法简便、高效，所用到的原料及催化剂易得且无毒、步骤少、成本低、条件温和可控，本公开提供的方法适宜大规模生产。2)本公开首次以端炔、酚取代的烯基叠氮化合物、酯类化合物作为原料，在一价铜盐和二价钯盐的催化作用下，通过一锅法合成结构对称式1，2，3-三氮唑衍生物的方法。此类化合物引入了氰基，丙烯基和酯基三种官能团，化学性质稳定，应用范围较广，在药物合成中意义重大。同时，本公开的方法成本较低，操作简单，条件易于控制。附图说明构成本公开一部分的说明书附图用来提供对本公开的进一步理解，本公开的示意性实施例及其说明用于解释本公开，并不构成对本公开的不当限定。图1为本公开实施例9制备的化合物4a的1H-NMR的核磁共振谱图；图2为本公开实施例9制备的化合物4a的13C-NMR的核磁共振谱图；图3为本公开实施例10制备的化合物4b的1H-NMR的核磁共振谱图；图4为本公开实施例10制备的化合物4b的13C-NMR的核磁共振谱图；图5为本公开实施例11制备的化合物4c的1H-NMR的核磁共振谱图；图6为本公开实施例11制备的化合物4c的13C-NMR的核磁共振谱图；图7为本公开实施例12制备的化合物4d的1H-NMR的核磁共振谱图；图8为本公开实施例12制备的化合物4d的13C-NMR的核磁共振谱图；图9为本公开实施例13制备的化合物4e的1H-NMR的核磁共振谱图；图10为本公开实施例13制备的化合物4e的13C-NMR的核磁共振谱图；图11为本公开实施例14制备的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种1，2，3-三氮唑衍生物，其特征在于，其结构如式(1)所示，/n

【技术特征摘要】
1.一种1，2，3-三氮唑衍生物，其特征在于，其结构如式(1)所示，



其中，A1选自氰基、羰甲基、羰丙基；A2选自H、醚基、C1-C8直链或支链的烷基；
B选自芳基、给电子或吸电子的取代芳基、给电子或吸电子的杂芳基，C1-C8直链或支链的烷基，C1-C2直链或支链烷氧基；
优选的，B选自苯基、己烷基。


2.一种1，2，3-三氮唑衍生物，其特征在于，其结构如式(2)，式(3)，式(4)所示，






其中，B选自芳基、给电子或吸电子的取代芳基、给电子或吸电子的杂芳基，C1-C8直链或支链的烷基，C1-C2直链或支链烷氧基；
优选的，B选自苯基、己烷基；
Y选自H、C1-C8直链或支链的烷基、醚基。


3.一种1，2，3-三氮唑衍生物，其特征在于，选自以下化合物：





4.一种合成式(1)所示化合物的方法，其中，所述方法包括以端炔、酚取代的烯基叠氮化合物、酯类化合物作为原料，在一价铜盐和二价钯盐的催化作用下，通过一锅法合成式(1)所示化合物；



其中，所述端炔具有的结构式，表示为式II；
R选自芳基、给电子或吸电子的取代芳基、给电子或吸电子的杂芳基，C1-C8直链或支链的烷基，C1-C2直链或支链烷氧基；
其中，A1、A2、B同权利要求1
其中，酚取代的烯基叠氮化合物具有式III所示结构；



其中，酯类化合物选自
所述方法按如下所示的反应路线进行：





5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，一价铜盐为CuI、CuTc、Cu2S、Cu2O、CuCl中的一种；
或，二价钯盐为Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAC)2中的一种；
或，添加剂为三乙胺、DBU、NaOH、PMDETA中的一种或多种；
或，溶剂为二甲亚砜(DMSO)、乙腈(CH3CN)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯、1，2-二氯乙烷(DCE)、甲醇中的一种。


6.如权利要求4所述的1，2，3-三氮唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述芳基选自苯基和取代苯基；
进一步地，所述芳基选自苯基和被卤素、烷基或烷氧基所取代的苯基；
进一步地，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐波，甘星星，刘振华，高雯，李婉晴，韩婷婷，彭丽君，
申请(专利权)人：山东师范大学，
类型：发明
国别省市：山东;37