一种含芳杂环结构的联苯二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体为一种含芳杂环结构的联苯二芳基嘧啶类衍生物及其制备和应用。本发明专利技术的化合物结构含芳杂环结构的联苯二芳基嘧啶类衍生物，包含其药用盐，其立体化学异构体，其水合物和溶剂化物，其同样生物功能的前体和衍生物；本发明专利技术还包括其制备方法以及含有一个或多个此类化合物的组合物在治疗艾滋病等相关药物中的应用。体外细胞水平抗HIV‑1活性实验结果显示，该类小分子具有较强的抗HIV‑1生物活性，可以显著的抑制被HIV‑1病毒感染的MT‑4细胞内的病毒复制，并且具有较低的细胞毒性。并对其进行成盐改造，可有效改善原药水溶性，有望成为抗HIV的候选药物。

【技术实现步骤摘要】
一种含芳杂环结构的联苯二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法和应用
本专利技术属于医药
，具体涉及一种含芳杂环结构的联苯二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
艾滋病，即获得性免疫缺陷综合症(Acquiredimmunodeficiencysyndrome，AIDS)，是由人类免疫缺陷病毒(Humanimmunodeficiencyvirus，HIV-l)感染导致免疫缺陷，从而引发一系列致病性感染及肿瘤的重大流行性传染病。自1981年美国疾病控制中心(CDC)确认首例病例以来，艾滋病在世界各地迅速蔓延，成为一项全球重要的公共卫生问题，到目前为止已造成3200多万人死亡。逆转录酶(Reversetranscriptase,RT)在HIV病毒复制的生命周期中发挥着关键性作用，负责病毒RNA逆转录成DNA-RNA杂合体及杂合体中RNA降解形成单链病毒DNA，之后再由整合酶将病毒DNA整合到宿主细胞，因此逆转录酶成为抗艾滋病药物设计的重要靶点之一。当前，已有超过一半的抗HIV上市药物均为逆转录酶抑制剂(RTIs)。在现有的抗HIV-1药物中，非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)因其高效低毒等优点在艾滋病的临床治疗占有重要地位，成为高效抗逆转录病毒治疗(HAART)的主要组成部分。截止至2019年底，已有50多种具有不同化学结构的HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂被发现，其中6种已被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗艾滋病，分别是奈韦拉平(nevirapine，NVP)，地拉韦啶(delavirdine，DLV)，依法韦伦(efavirenz，EFV)，依曲韦林(etravirine，ETR)，利匹韦林(rilpivirine，RPV)和多拉维林(doravirine，DOR)。目前临床上使用的NNRTIs主要是第二代HIV抑制剂：二芳基嘧啶类化合物，利匹韦林(Rilpivirine,RPV)和依曲韦林(Etravirine,ETR)。然而，病毒突变株的迅速出现及该类化合物较差的水溶性(ETR,<<1μg/mL；RPV,20ng/mL)以及在长期服用中造成的副作用都限制了他们在临床上的使用，因此进一步开发具有广谱抗病毒活性和优良药代动力学特性的新型高效非核苷类逆转录酶抑制剂成为药物化学家们研究的热点之一。本专利技术旨在对二芳基嘧啶类非核苷类逆转录酶抑制剂的结构优化及成盐优化，药理毒理性的考察，以期获得具有优良抗病毒活性及药代动力学特性的新型高效非核苷类逆转录酶抑制剂。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种生物活性强、细胞毒性较小的含芳杂环结构的联苯二芳基嘧啶类化合物及其制备方法和用途。本专利技术提供的含芳杂环结构的联苯二芳基嘧啶类衍生物，具有如下(Ⅰ)式所示的结构式：其中，R1选自呋喃基，噻吩基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，吡啶基，嘧啶基，对胺基苯基，C7～10芳杂环基，任选被取代的呋喃基，噻吩基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，吡啶基，嘧啶基，C7～10芳杂环基。本专利技术提供的含芳杂环结构的联苯二芳基嘧啶类衍生物，还包括其药用盐，其立体化学异构体，其水合物和溶剂化物，其多晶或共晶及单一对映体的X射线衍射单晶，其同样生物功能的前体和衍生物。本专利技术涉及的含芳杂环结构的联苯二芳基嘧啶类衍生物的药用盐，包括盐酸盐、氢溴酸盐、甲酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐或苹果酸盐。本专利技术还提出含芳杂环结构的联苯二芳基嘧啶类衍生物的制备方法，具体步骤为：在溶剂中，化合物II(4-((4-((4-溴-2,6-二氟苯基)(甲基)胺基)嘧啶-2-)胺基)苯腈)在Pd(dppf)Cl2、碳酸铯(Cs2CO3)的作用下经Suzuki-偶联反应，得到所述化合物I，其制备的反应通式如下：反应条件如下：使用的溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、乙酸乙酯中的一种或者多种；所述的化合物II与杂环硼酸的摩尔比为1:1-1:8；所述的化合物II与Pd(dppf)Cl2的摩尔比为1:0.01-1:0.10；所述的化合物II与Cs2CO3的摩尔比为1:1-1:2；反应温度为0～200℃；反应时间为4～24h。本专利技术还涉及一种药物组合物，该组合物含有有效剂量的上述化合物和相关的药用载体。本专利技术还涉及所述化合物或组合物在制备预防和治疗艾滋病药物中的应用。本专利技术基于含芳杂环结构的联苯二芳基嘧啶类衍生物与HIV逆转录酶的结合模式，结合计算机辅助药物设计，利用经典的生物电子等排策略，将二氟联苯DPAY类抑制剂联苯片段中的对氰基苯胺片段，替换成芳香杂环片段，以保有原有的化合物与结合口袋中芳香性氨基酸残基Y181，Y188之间的π-π堆积作用。同时，引入杂原子以改善分子整体的水溶性，并且提高抑制剂分子的成药性参数。此外，抑制剂分子骨架中，中心嘧啶母环可维持与氨基酸残基E138，K101形成氢键，从而稳定结合构象。进一步提高抑制剂分子抗HIV病毒株的生物活性。体外细胞水平抗HIV-1活性实验结果显示，该系列化合物具有显著的抗HIV-1活性，并且具有较低的细胞毒性。同时，对该类分子进行成盐改造，经溶解度实验证实，该系列化合物的药用盐在多种pH范围下均表现出优秀的水溶性，具有良好的临床应用前景。具体实施方式通过下述实施实例可以更好地理解本
技术实现思路
，但是不能限制本专利技术的内容。实施例1：目标产物(Ⅰ)的制备化合物II在Pd(dppf)Cl2、碳酸铯的作用下经Suzuki-偶联反应，得到所述化合物I。其中溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、乙酸乙酯等中的一种或者多种；反应温度为0～200℃，反应时间为4～14h。以含有不同取代基的原料利用上述方法分别制得目标化合物，部分结果如下：室温下，将4-((4-((4-溴-2,6-二氟苯基)(甲基)胺基)嘧啶-2-)胺基)苯腈(1.0mmol)，碳酸铯(2.0mmol)和4-吡啶硼酸(1.2mmol)加入到1，4-二氧六环(6mL)中，经N2置换三次，调整反应温度至110℃，搅拌4h。经TLC(PE/EA＝1/1)检测，原料消失，反应完全。调整反应温度至室温，依次用饱和亚硫酸钠溶液(20mL×2)、饱和碳酸钠溶液(20mL×2)、水(20mL×2)、饱和食盐水(20mL×2)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥过夜。过滤，浓缩，甲醇重结晶，得到固体—目标化合物(Ⅰ)。具体化合物列举如下：化合物1：R1为4-吡啶基，结构式为：白色粉状固体；收率75％；熔点：287.1-288.1℃。1HNMR(400MHz,DMSO–d6)δ9.76(s,1H,NH),9本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含芳杂环结构的联苯二芳基嘧啶类衍生物，其特征在于，结构式为如下（Ⅰ）式所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种含芳杂环结构的联苯二芳基嘧啶类衍生物，其特征在于，结构式为如下（Ⅰ）式所示：



I
其中，R1选自呋喃基，噻吩基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，吡啶基，嘧啶基，对胺基苯基，C7~10芳杂环基，任选被取代的呋喃基，噻吩基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，吡啶基，嘧啶基，C7~10芳杂环基。


2.根据权利要求1所述含芳杂环结构的联苯二芳基嘧啶类衍生物，其特征在于，还包括其药用盐，其立体化学异构体，其水合物和溶剂化物，其多晶或共晶及单一对映体的X射线衍射单晶，其同样生物功能的前体和衍生物。


3.根据权利要求2所述含芳杂环结构的联苯二芳基嘧啶类衍生物，其特征在于，所述药用盐，包括盐酸盐、氢溴酸盐、甲酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐或苹果酸盐，以及药学上可接受的前体药物和衍生物。


4.如权利要求1所述的含芳杂环结构的联苯二芳基嘧啶类衍生物的制备方法，其特征在于，具...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈芬儿，庄春林，定力，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海;31