一种高纯度胺基糖药物杂质的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种高纯度胺基糖药物杂质的制备方法，所述胺基糖药物杂质具有式(I)所示结构:

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度胺基糖药物杂质的制备方法
本专利技术涉及医药
，提供一种高纯度胺基糖药物杂质的制备方法，本专利技术中胺基糖药物杂质指《中国药典》2020版中所收录的伏格列波糖质量标准中所述的伏格列波糖杂质II。
技术介绍
日本武田(Takeda)公司研制成功伏格列波糖，商品名为Basen(倍欣)。伏格列波糖被广泛用于I、II型糖尿病的预防、治疗和联合用药，它与磺酰脲类、阿卡波糖相比副作用低，市场前景广阔。目前工业化合成伏格列波糖基本采用半合成的方法，伏格列波糖半合成工艺由井岗霉醇胺(Valiolamine)合成伏格列波糖(US4777294；US4803303；USP4701559；EP0056194；J.Med.Chem.1986,29,6)，将井岗霉醇胺与1,3-二羟基丙酮按1:4的当量比，使用盐酸为酸性催化剂进行反应，该方法会产生伏格列波糖杂质I、II。《中国药典》2020版明确指出伏格列波糖中含有结构如式I、II、III的三个杂质(如下式所示)，其含量按《中国药典》2020版记载的有关物质检测方法检测，均要求低于0.1％。《中国药典》2020版所收录的伏格列波糖的质量标准中，在有关物质检验项目中，要求使用结构如式I、II、III的三个杂质配制系统适应性溶液，对杂质进行定位，并确证HPLC系统状态符合要求。因此，伏格列波糖的生产企业需要获得结构如式I、II、III的三个杂质，以进行伏格列波糖的有关物质检验以及进行方法学验证。伏格列波糖杂质I、II为制备伏格列波糖过程中还原胺化反应的副产物，产率低，工艺难度大。关于伏格列波糖杂质II的制备，目前仅有一例报道(CN110511152)。该制备方法涉及多步反应，所采用的多种原辅料目前仍不是商品化物料，需要预先制备，工艺较繁琐。且使用苄基作为羟基保护基，需要重金属钯催化脱除保护基，对环境不友好。另外该专利的制备产物为胺基糖药物杂质的盐酸盐，不能直接用于伏格列波糖有关物质检测，其应用受到一定的限制。因此，目前急需提供一种高效便捷、适合工业化生产的胺基糖药物杂质的制备方法。
技术实现思路
专利技术人对胺基糖药物杂质的合成工艺进行广泛而深入的研究，参照CN110511152多步反应制备胺基糖药物杂质，第一步采用四苄基井岗霉醇胺将(R)-(环氧乙烷甲基)氨基甲酸叔丁酯的环氧氨解，第二步在碱性条件下将羟甲基进行苄基保护，第三步使用盐酸将氨基保护基脱去，第四步与(2R,2S,4S,5S)-5-羟基-2,3,4-三(苄氧基)-＝5-[(苄氧基)甲基]-环己酮进行还原胺化反应，第五步经过钯碳催化氢化后，通入氯化氢气体最终得到胺基糖药物杂质盐酸盐。该方法采用多步反应制备，总收率为9.4％，收率低不适合工业化生产，因此需要提供一种高效的胺基糖药物杂质制备方法。本专利技术的目的在于克服现有制备方法的不足，所使用的原辅料均为简单易得的商品化物料。以商品化的井岗霉醇胺，1,3-二羟基丙酮为起始原料，分别尝试了采用强酸性催化剂和弱酸催化剂，催化井岗霉醇胺与1,3-二羟基丙酮的还原胺化反应。意外的发现采用弱酸性催化剂，反应液中胺基糖药物杂质的HPLC纯度显著提高。换言之，弱酸性催化剂能够更好的催化胺基糖药物杂质产生。专利技术人经过大量的实验，使用弱酸性催化剂催化该反应，极大提高了制备胺基糖药物杂质的效率。使用弱酸性催化剂催化，同时降低加1,3-二羟基丙酮的当量数，反应液中胺基糖药物杂质HPLC纯度进一步提高，可以达到40％以上，经离子交换树脂纯化后其HPLC纯度达到99％以上。采用的一步反应高效制备胺基糖药物杂质，总收率为31％，该制备方法收率高，对环境友好，为工业化生产提供新的思路。药物杂质对照品的纯度需达到90％以上，是本领域所公知的要求，本专利技术首次制备出纯度在95％以上，最高可达到99％以上的胺基糖药物杂质，可作为药品质量控制对照品。本专利技术提供的胺基糖药物杂质,其化学名称为(1S,1S’,2S,2S’,3R,3R’,4S,4S’,5S,5S’)-5,5’-[[(S)-3-羟基丙烷-1,2-二基]双(亚胺二基)]双[1-(羟甲基)-1,2,3,4-环己四醇]，结构见式I。本专利技术制备方法包括如下步骤：(a)将井岗霉醇胺与1,3-二羟基丙酮按照1：0.3至2.5当量比与有机溶剂加入反应容器中(b)加入弱酸性催化剂。(c)加入还原剂后加热。作为上述制备方法的进一步改进，步骤(a)中所述的井岗霉醇胺与1,3-二羟基丙酮投料的当量比为1：0.3至1.5。作为上述制备方法的进一步改进，步骤(a)中所述的井岗霉醇胺与1,3-二羟基丙酮投料的当量比为1：0.3至1.1。作为上述制备方法的进一步改进，步骤(a)中所述的有机溶剂为极性溶剂，溶剂选自乙醇、二甲亚砜(DMSO)、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺或四氢呋喃中的一种或者组合溶剂。作为上述制备方法的进一步改进，步骤(b)中所述的弱酸性催化剂均指PKa>2.7的弱酸性催化剂。作为上述制备方法的进一步改进，采用弱酸性催化剂为甲酸(PKa＝3.8)、乙酸(PKa＝4.8)、对甲苯磺酸(PKa＝2.8)、枸橼酸(PKa＝3.1)、苹果酸(PKa＝3.5)、酒石酸(PKa＝3.0)中的一种或者组合酸。在伏格列波糖的合成过程中，需要酸性催化剂将井岗霉醇胺与1,3-二羟基丙酮催化形成席夫碱(亚胺)，而弱酸条件下席夫碱的生成速率变慢，更有利于得到胺基糖药物杂质。作为上述制备方法的进一步改进，步骤(c)中所述的还原剂为能将碳氮双键还原为碳氮单键的还原剂。作为上述制备方法的进一步改进，采用的还原剂选自氰基硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠、硼氢化钠、四氢铝锂、锌粉中的一种或者组合还原剂。作为上述制备方法的进一步改进，步骤(c)中加热温度20℃-80℃。本专利技术对于胺基糖药物杂质的HPLC检测方法是参照《中国药典》2020版伏格列波糖质量标准中有关物件检查项下所记载的方法，色谱条件设置：色谱柱采用多氨基键合聚乙烯醇为填充剂(ShodexAsahipakNH2P-504E，4.6mm×250mm，5μm或效能相当的色谱柱；以磷酸钠缓冲液-乙腈(37:63)为流动相；采用荧光检测器测定，激发波长为350nm，发射波长为430nm；以牛磺酸-高碘酸钠溶液为荧光反应试剂；反应池温度为100℃，反应管长20m(内径0.5mm)；冷却池温度为15～25℃，冷却管长2mm(内径0.3mm)；柱温25℃；流动相流速0.66ml/min；进样量50uL。本专利技术提供的胺基糖药物杂质的制备方法，反应产物中HPLC纯度大于15％。本专利技术还提供了两种通过离子交换树脂纯化得到高纯度胺基糖药物杂质的组合方法。作为上述制备方法的进一步改进，采用的离子交换树脂为阳离子交换树脂和阴离子交换树脂的一种或多种组合。方案一具体包括如下步骤:(a)将反应产物使用强酸性阳离子交换树脂进行吸附，再用氨水进行洗脱得到收本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I结构的胺基糖药物杂质的制备方法，其特征在于：将井岗霉醇胺与1,3-二羟基丙酮，在弱酸性催化剂和还原剂作用下进行反应，通过一步反应得到如式I所示化合物，其反应产物中HPLC纯度大于15％。/n

【技术特征摘要】
1.一种式I结构的胺基糖药物杂质的制备方法，其特征在于：将井岗霉醇胺与1,3-二羟基丙酮，在弱酸性催化剂和还原剂作用下进行反应，通过一步反应得到如式I所示化合物，其反应产物中HPLC纯度大于15％。





2.如权利要求1所述的胺基糖药物杂质的制备方法，其特征在于：井岗霉醇胺与1,3-二羟基丙酮的当量比为1：0.3至2.5。


3.如权利要求1所述的胺基糖药物杂质的制备方法，其特征在于；井岗霉醇胺与1,3-二羟基丙酮的当量比为1：0.3至1.5。


4.如权利要求1所述的胺基糖药物杂质的制备方法，其特征在于：井岗霉醇胺与1,3-二羟基丙酮的当量比为1：0.3至1.1。


5.如权利要求1-4任一项所述的胺基糖药物杂质的制备方法，其特征在于：弱酸性催化剂为PKa>2.7的弱酸性催化剂。


6.如权利要求5所述的胺基糖药物杂质的制备方法，其特征在于：弱酸性催化剂选用甲酸、乙酸、对甲苯磺酸、枸橼酸、苹果酸、酒石酸中的一种或者组合酸。


7.如权利要求1所述的胺基糖药物杂质的制备方法，其特征在于：还原剂为能将碳氮双键还原为碳氮单键的还原剂。


8.如权利要求7所述的胺基糖药物杂质的制备方法，其特征在于：还原剂为氰基硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠、硼氢化钠、四氢铝锂、锌粉中的一种或者组合还原剂。


9.一种式I结构的胺基糖药物杂质的纯化方法，其特征在于：通过离子交换树脂纯化得到高纯度胺基糖药物杂质。


10.如权利要求9所述的胺基糖药物杂质的纯化方法，其特征在于：所述的离子交换树脂为阳离子交换树脂和阴离子交换树脂的一种或多种组合。


11.如权利要求10所述的胺基糖药物杂质的纯化方法，其特征在于：所述的离子交换树脂组合，即依次通过强酸性阳离子交换树脂、弱酸性阳离子交换树脂、强碱性阴离子交换树脂纯化。


12.如权利要求11所述的胺基糖药物杂质的纯化方法，其特征在于：所述的强酸性阳离子交换树脂为以苯乙烯基质和磺酸官能团的强酸性阳离子交换树脂。


13.如权利要求11所述的胺基糖药物杂质的纯化方法，其特征在于：所述的弱酸性阳离子交换树脂为以丙烯酸基质和羧酸基官能团的弱酸性阳离子交换树脂。


14.如权利要求11所述的胺基糖药物杂质的纯化方法，其特征在于：所述的强碱性阴离子交换树脂为以苯乙烯基质和季铵官能团的强碱性阴离子交换树脂。


15.如权利要求12所述的胺基糖药物杂质的纯化方法，其特征在于：所述的强酸性阳离子交换树脂包括UBK530、UBK550、D001、Amberlite200、LewatitSp-210强酸性阳离子交换树脂。

...

【专利技术属性】
技术研发人员：石荣国，陈敏，郭玉姗，李严，季晓铭，
申请(专利权)人：上海天伟生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31