磺酰胺类化合物在制备治疗自身免疫性疾病药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了磺酰胺类化合物在制备治疗自身免疫性疾病药物中的应用，属于医药技术领域。所述的磺酰胺类化合物为结构式如式(Ⅰ)‑(Ⅵ)所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、氘代物以及溶剂合物中的任意一种，所述化合物具有糖皮质激素受体结合活性，能够靶向糖皮质激素受体配体结构域，有效抑制下游促炎信号通路NF‑κB，AP1等多条通路的激活，具有显著的抗炎效果，而且该化合物不能诱导转录激活作用，不会产生由转录激活引起的副作用；另外，所述化合物没有细胞毒性，对其他甾体类核受体没有结合活性，因此将其作为糖皮质激素受体小分子调节剂应用到由糖皮质激素受体介导的自身免疫性疾病的治疗中。

【技术实现步骤摘要】
磺酰胺类化合物在制备治疗自身免疫性疾病药物中的应用
本专利技术涉及医药
，具体涉及具有糖皮质激素受体结合活性的磺酰胺类化合物在制备糖皮质激素受体小分子调节剂中的应用。
技术介绍
糖皮质激素(GCs)是最广泛使用的抗炎药物，用于治疗哮喘、银屑病等多种炎症，GCs主要通过糖皮质激素受体(GR)发挥治疗作用。但是糖皮质激素长期使用受到严重副作用的限制，表现在高血压和主要的代谢副作用，如葡萄糖耐受不良、肌肉萎缩、皮肤变薄和骨质疏松。目前研究表明，糖皮质激素的抗炎机制为：未受到GCs激活的GR在细胞质中与结合蛋白如HSP90结合，伴随GCs结合，GRLBD构象改变，GRα释放HSP通过配体结合的方式进入细胞核内，作为转录因子发挥对下游基因的转录激活或者转录抑制的作用。一旦进入细胞核，GR就会以同源二聚的形式与GRE反应元件结合即(+)GREdna结合引起基因的转录表达，这种途径称为GR的转录激活途径。由于GRE转录激活途径参与人体糖代谢、骨骼和内分泌功能，目前认为是GCs类药物的副作用主要原因。同时GCs结合也可引起GR的直接转录抑制和间接转录抑制：GCs诱导的直接转录抑制是配体激活的GR直接与进化保守的(-)GRE结合[反向重复(IR)nGRE]；间接转录抑制又称为“tetheredtransrepression”，GR单体以一种不与DNA直接结合的方式通过与特定因子如(NF-κB(p65)，AP1(c-jun)，或STAT3)结合从而干扰下游促炎信号通路，引起炎症疾病相关的细胞因子、趋化因子、黏附因子、基质金属蛋白酶和环加氧酶-2(COX-2)等的生成减少。一般认为，GCs的抗炎作用与间接转录抑制相关，而直接转录抑制和直接转录激活与副作用相关。为了降低GCs的副作用，直接靶向GR只引起GR的转录抑制作用，即寻找不具有转录激活功能且具有显著抗炎效果的小分子调节剂是目前治疗具有炎症感染患者重要选择之一。以GRɑ为靶标的药物设计，已经取得了巨大成功。结构上，GR由777个氨基酸残基组成，分为4个主要的结构域，分别是N端结构域(NTD)，DNA结合域(DBD)，铰链区和C端结构域(配体结合域，LBD)。近来研究集中在研发部分激动剂或选择性糖皮质激素受体调节剂上，这些化合物可激活炎症抑制通路，但避免靶向引起GC相关的副作用的通路。目前已经鉴定出若干具有糖皮质激素受体调节活性的化合物，例如专利文献CN112236416A公开了嘧啶环己烯基类化合物作为糖皮质激素受体调节剂应用于炎症性疾病的治疗。专利文献CN111556867A和CN111491931A公开经取代的吡咯烷酰胺作为糖皮质激素受体调节剂可用于治疗和/或预防由糖皮质激素受体介导的病症。开发更多具有较少副作用的新颖有效靶向糖皮质激素受体的化合物以扩展临床用药选择是本领域技术人员需要解决的问题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种具有糖皮质激素受体结合活性的小分子化合物，将其作为靶向糖皮质激素受体的小分子调节剂，用于治疗自身免疫性疾病，比如哮喘，类风湿性关节炎，银屑病，炎症等。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：本专利技术提供了结构式如式(Ⅰ)-(Ⅵ)所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、氘代物以及溶剂合物中的任意一种在制备治疗自身免疫性疾病药物中的应用，其中，R1、R2和R3各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、SF5、SCN、氨基、C1-C6烷基氨基、双(C1-C6)烷基胺基、羟基、羧基、C1-C8烷基、C3-C6环烷基、C5-C7环烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6卤代环烷氧基、C1-C6烷基-C3-C6卤代环烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-氰基、C1-C6烷基-C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔基、C2-C6炔氧基、SH、C1-C6硫代烷基、C1-C6亚磺酰烷基、C1-C6磺酰烷基、C1-C6卤代磺酰烷基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧胺基、C1-C6烷基羰基、C3-C6环烷基羰基、C1-C6卤代烷基羰基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基氨基羰基、双(C1-C6)烷基胺基羰基、五元或六元芳基、五元或六元杂芳基、C1-C6烷基-五元或六元芳基、五元或六元芳基胺基羰基、五元或六元芳基-C1-C6烷基、C1-C6烷基-五元或六元杂芳基、五元或六元杂芳基-C1-C6烷基、五元或六元芳基羰基、五元或六元芳基酰胺基、五元或六元杂芳基羰基、五元或六元杂芳基酰胺基、五元或六元杂芳基胺基羰基、五元或六元杂环、C1-C6烷基-五元或六元杂环基、五元或六元杂环基-C1-C6烷基、五元或六元杂环基羰基、五元或六元杂环基酰胺基、五元或六元杂环基胺基羰基、八元至十四元杂芳二环或三环环系、C1-C6烷基-八元至十四元杂芳二环或三环环系、八元至十四元杂芳二环或三环环系-C1-C6烷基、八元至十四元杂芳二环或三环环系基羰基、八元至十四元杂芳二环或三环环系基酰胺基、八元至十四元杂芳二环或三环环系基胺基羰基；或者C1-C6烷基氨基、双(C1-C6)烷基胺基、C1-C8烷基、C3-C6环烷基、C5-C7环烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6卤代环烷氧基、C1-C6烷基-C3-C6卤代环烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-氰基、C1-C6烷基-C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔基、C2-C6炔氧基、C1-C6硫代烷基、C1-C6亚磺酰烷基、C1-C6磺酰烷基、C1-C6卤代磺酰烷基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧胺基、C1-C6烷基羰基、C3-C6环烷基羰基、C1-C6卤代烷基羰基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基氨基羰基、双(C1-C6)烷基胺基羰基、五元或六元芳基、五元或六元杂芳基、C1-C6烷基-五元或六元芳基、五元或六元芳基胺基羰基、五元或六元芳基-C1-C6烷基、C1-C6烷基-五元或六元杂芳基、五元或六元杂芳基-C1-C6烷基、五元或六元芳基羰基、五元或六元芳基酰胺基、五元或六元杂芳基羰基、五元或六元杂芳基酰胺基、五元或六元杂芳基胺基羰基、五元或六元杂环、C1-C6烷基-五元或六元杂环基、五元或六元杂环基-C1-C6烷基、五元或六元杂环基羰基、五元或六元杂环基酰胺基、五元或六元杂环基胺基羰基、八元至十四元杂芳二环或三环环系、C1-C6烷基-八元至十四元杂芳二环或三环环系、八元至十四元杂芳二环或三环环系-C1-C6烷基、八元至十四元杂芳二环或三环环系基羰基、八元至十四元杂芳二环或三环环系基酰胺基、八元至十四元杂芳二环或三环环系基胺基羰基，被氢、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.结构式如式(Ⅰ)-(Ⅵ)所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、氘代物以及溶剂合物中的任意一种在制备治疗自身免疫性疾病药物中的应用，/n

【技术特征摘要】
1.结构式如式(Ⅰ)-(Ⅵ)所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、氘代物以及溶剂合物中的任意一种在制备治疗自身免疫性疾病药物中的应用，



其中，
R1、R2和R3各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、SF5、SCN、氨基、C1-C6烷基氨基、双(C1-C6)烷基胺基、羟基、羧基、C1-C8烷基、C3-C6环烷基、C5-C7环烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6卤代环烷氧基、C1-C6烷基-C3-C6卤代环烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-氰基、C1-C6烷基-C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔基、C2-C6炔氧基、SH、C1-C6硫代烷基、C1-C6亚磺酰烷基、C1-C6磺酰烷基、C1-C6卤代磺酰烷基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧胺基、C1-C6烷基羰基、C3-C6环烷基羰基、C1-C6卤代烷基羰基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基氨基羰基、双(C1-C6)烷基胺基羰基、五元或六元芳基、五元或六元杂芳基、C1-C6烷基-五元或六元芳基、五元或六元芳基胺基羰基、五元或六元芳基-C1-C6烷基、C1-C6烷基-五元或六元杂芳基、五元或六元杂芳基-C1-C6烷基、五元或六元芳基羰基、五元或六元芳基酰胺基、五元或六元杂芳基羰基、五元或六元杂芳基酰胺基、五元或六元杂芳基胺基羰基、五元或六元杂环、C1-C6烷基-五元或六元杂环基、五元或六元杂环基-C1-C6烷基、五元或六元杂环基羰基、五元或六元杂环基酰胺基、五元或六元杂环基胺基羰基、八元至十四元杂芳二环或三环环系、C1-C6烷基-八元至十四元杂芳二环或三环环系、八元至十四元杂芳二环或三环环系-C1-C6烷基、八元至十四元杂芳二环或三环环系基羰基、八元至十四元杂芳二环或三环环系基酰胺基、八元至十四元杂芳二环或三环环系基胺基羰基；
或者C1-C6烷基氨基、双(C1-C6)烷基胺基、C1-C8烷基、C3-C6环烷基、C5-C7环烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6卤代环烷氧基、C1-C6烷基-C3-C6卤代环烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-氰基、C1-C6烷基-C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔基、C2-C6炔氧基、C1-C6硫代烷基、C1-C6亚磺酰烷基、C1-C6磺酰烷基、C1-C6卤代磺酰烷基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧胺基、C1-C6烷基羰基、C3-C6环烷基羰基、C1-C6卤代烷基羰基、C1-C6烷氧羰基、
C1-C6烷基氨基羰基、双(C1-C6)烷基胺基羰基、五元或六元芳基、五元或六元杂芳基、C1-C6烷基-五元或六元芳基、五元或六元芳基胺基羰基、五元或六元芳基-C1-C6烷基、C1-C6烷基-五元或六元杂芳基、五元或六元杂芳基-C1-C6烷基、五元或六元芳基羰基、五元或六元芳基酰胺基、五元或六元杂芳...

【专利技术属性】
技术研发人员：侯廷军，李丹，胡雪萍，庞锦萍，张锦途，沈超，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33