一种轴向手性芳基吲哚咔唑衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种轴向手性芳基吲哚咔唑衍生物及其制备方法，所述轴向手性芳基吲哚咔唑衍生物具有式I所示结构，本发明专利技术的轴向手性芳基吲哚咔唑衍生物产量高，具有卓越的对映体选择性，其通过Rh(II)催化分子间的N

【技术实现步骤摘要】
一种轴向手性芳基吲哚咔唑衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于生物医药合成
，涉及一种轴向手性芳基吲哚咔唑衍生物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]阻转异构是一种突出的手性结构元素，它是由于单键的限制旋转而产生的，在许多天然产物、药物、手性配体和催化剂中普遍存在。因此，阻转异构体引人注目的特性和合成路径引起了世界各地化学、制药和材料科学家的极大关注。在过去的几十年里，各种轴向手性支架的构建取得了巨大的进展，特别是在含C
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C轴的联芳基和苯乙烯的合成中。除了经典的两种芳基结构的交叉偶联外，许多新颖而简洁的策略已经被证明可以获得这些阻转异构体，包括重新合成芳基、点向轴手性转移、(动态)动力学分辨、开环策略等。与之形成鲜明对比的是，尽管在天然产物中普遍存在，且轴向
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点手性转移作为具有C
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N轴的杂芳基的配体已经被证实，但其选择性结构仍很少见。主要障碍可能来自于(1)C
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N键的低可折稳定性与各种偶联中通常需要的苛刻反应条件之间存在明显的拮抗作用；(2)竞争性插入中反应性较强的C
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H键的位点选择性，使得区域和对映体控制更具挑战性。
[0003]在这样一个吸引人并具有挑战性的目标下，已有研究人员完成了关于通过Pd催化的吲哚环新合成的轴向手性C
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N轴的n
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芳基吲哚的开创性发现。随后，动态动力学分辨和芳基从头合成逐渐成为直接构建N
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C轴向手性的理想方案。然而，与之形成鲜明对比的是过渡金属催化的C
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N偶联反应，例如乌尔曼和布赫瓦尔德
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哈夫蒂希反应，由于底物范围广，且没有预活化，仍然是构建C
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N键的基准方案。2012年，有研究证明了通过芳基卤化物和咔唑的光诱导乌尔曼C
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N自由基偶联来构建外消旋的芳基咔唑。为了实现具有C
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N轴的萎缩异二酰基,Colobert实验室公开了第一个轴向选择性乌尔曼型合成具有C
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N轴手性的n
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芳基吲哚，该合成是通过高活性的邻亚砜碘烷与吲哚的C
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N偶联完成的。最近，Tan实验室公开了第一种有机催化策略，用于通过手性磷酸催化的阿托品选择性芳烃C
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H胺化构建新的轴向手性n
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芳基碳唑支架。吲哚[2,3
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a]卡巴唑醇是一种高亲和力配体，已成为开发新的抗癌、抗真菌、抗菌和抗高血压药物的关键组成部分。该吲哚咔唑类生物碱的知名成分有十字孢碱、雷贝卡霉素、吉帕纳唑、K252a等。新型吲哚咔唑丽贝卡霉素可以产生DNA单链断裂，从而抑制人肺腺癌细胞的生长。其中，吲哚N
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H质子被烷基取代后，显著降低了DNA相互作用，说明吲哚N
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H质子与吡喃糖氧之间的H键起着至关重要的作用。此外，它的衍生物邻苯二甲酸酯是一种强效的DNA插入剂，已进入治疗多种癌症的临床试验。受到吲哚咔唑作为配体固有的高亲和力的启发，我们设想在氮杂联芳基支架上引入一个额外的N
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H键吲哚咔唑可以有效地结合氢键受体，并最终改善手性配体的对映诱导。
[0004]碳烯插入策略是构建复杂支架的通用和有前景的方式之一。与传统的、通用的C
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H功能化不同，它使用了一些简洁的底物和催化剂，它们可以原位生成足够的反应中间体来区分许多不同的C
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H键，从而产生了不依赖官能团的区域选择性和立体选择性。值得注意的是，Davise实验室设计了一系列高效的四羧酸二钠，以促进各种重氮化合物的位选择性和
立体选择性碳氢插入化学。近年来，已有很多研究人员在铜或铑配合物催化的N
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H、Si
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H、O
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H键的高对映选择性碳烯插入方面取得了巨大的进展。然而，涉及碳烯插入过程的轴向选择性合成仍然被忽视。
[0005]因此，在本领域，期望开发一种轴向选择性芳基吲哚咔唑衍生物及其制备方法。

技术实现思路

[0006]针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种轴向手性芳基吲哚咔唑衍生物及其制备方法和应用。本专利技术的轴向手性芳基吲哚咔唑衍生物产量高，具有卓越的对映体选择性，其通过Rh(II)催化分子间的N
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H插入反应轴选择性合成轴向手性芳基吲哚咔唑衍生物，为基于吲哚咔唑类生物碱后期功能话衍生、新型材料、新型药物开发和基于此类骨架的新型磷酸催化剂的开发提供了研究基础。
[0007]为达此目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0008]一方面，本专利技术提供一种轴向手性芳基吲哚咔唑衍生物，所述轴向手性芳基吲哚咔唑衍生物具有如下式I所示结构：
[0009][0010]其中，M为其中，M为R、R3、R4、R5和R6独立地为吸电子基团或供电子基团；R1和R2为氢或者R1和R2连接形成芳环或者芳杂环；X为氮或氧原子，L1为氢或苄基，L2为氢、苄基或
[0011]所述吸电子基团为卤素或酯基；
[0012]优选地，所述供电子基团为烷基或烷氧基。
[0013]在本专利技术中，作为优选技术方案，所述轴向手性芳基吲哚咔唑衍生物具有如下式I
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1～I
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1所示结构：
[0014][0015]在本专利技术中，所述轴向手性芳基吲哚咔唑衍生物为如下化合物中的任意一种：
[0016][0017][0018][0019]另一方面，本专利技术提供了如上所述的轴向手性芳基吲哚咔唑衍生物的制备方法，所述制备方法为：
[0020]当L2为氢时，利用式II
‑
1化合物或式II
‑
2化合物或式II
‑
3化合物或式II
‑
4化合物与式III化合物发生交叉偶联反应，制备得到式I所示轴向手性芳基吲哚咔唑衍生物；
[0021][0022]当L2不为氢时，利用式II
‑
1化合物或式II
‑
2化合物或式II
‑
3化合物或式II
‑
4化合物与式III化合物发生交叉偶联反应，或者式III直接和卤代物在强碱条件下获得产物。
[0023]优选地，所述式II
‑
1化合物或式II
‑
2化合物或式II
‑
3化合物或式II
‑
4化合物(重氮萘醌衍生物)与式III化合物(吲哚洛酮[2,3
‑
a]咔唑衍生物)的摩尔比为1:1
‑
1:1.5，例如1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4或1:1.5等。
[0024]优选地，所述交叉偶联反应在催化剂存在下进行，优选地，所述催化剂为四[(S)
‑
(+)
‑1‑
金刚烷基)...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种轴向手性芳基吲哚咔唑衍生物，其特征在于，所述轴向手性芳基吲哚咔唑衍生物具有如下式I所示结构：其中，M为其中，M为R、R3、R4、R5和R6独立地为吸电子基团或供电子基团；R1和R2为氢或者R1和R2连接形成芳环或者芳杂环；X为氮或氧原子，L1为氢、苄基、脂肪链、芳香环，L2为氢、苄基或2.根据权利要求1所述的轴向手性芳基吲哚咔唑衍生物，其特征在于，所述吸电子基团为卤素或酯基；优选地，所述供电子基团为烷基或烷氧基。3.根据权利要求1所述的轴向手性芳基吲哚咔唑衍生物，其特征在于，所述轴向手性芳基吲哚咔唑衍生物具有如下式I
‑
1～I
‑
1所示结构：
4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的轴向手性芳基吲哚咔唑衍生物，其特征在于，所述轴向手性芳基吲哚咔唑衍生物为如下化合物中的任意一种：
5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的轴向手性芳基吲哚咔唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：当L2为氢时，利用式II
‑
1化合物或式II
‑
2化合物或式II
‑
3化合物或式II
‑
4化合物与式III化合物发生交叉偶联反应，制备得到式I所示轴向手性芳基吲哚咔唑衍生物；当L2不为氢时，利用式II
‑
1化合物或式II
‑
2化合物或式II
‑
3化合物或式II
‑
4化合物与式III化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：王磊，何春年，戴子茹，任巧，曹婷婷，
申请(专利权)人：王磊，
类型：发明
国别省市：