一种依他佐辛中间体的制备方法技术

本发明专利技术属于化学合成及医药技术领域，具体公开了一种依他佐辛中间体的制备方法。依他佐辛中间体(化合物7)的化学名称为：2

【技术实现步骤摘要】
一种依他佐辛中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于化学合成及医药
，具体涉及一种依他佐辛中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]氢溴酸依他佐辛，由日本科研株式会社原研开发，主要用于治疗手术后疼痛以及癌症疼痛等。氢溴酸依他佐辛为阿片受体的部分激动剂，作用于K受体，选择性拮抗的方式阻断突触后受体，阻断传递疼痛信息的信使。在镇痛效果方面，依他佐辛的镇痛疗效是喷他佐辛的1
‑
2倍，临床效果良好。
[0003]日本专利JPS60109555A、欧洲专利EP0384917A1公开了一条氢溴酸依他佐辛的合成路线(如下)：以4
‑
溴苯甲醚(I
‑
2)为原料，经格氏反应再与1.3
‑
溴氯丙烷偶联制得I
‑
3，再经格氏反应、亲核加成反应制得I
‑
4，I
‑
4在三氯化铝催化下发生分子内关环反应制得I
‑
5，I
‑
5在丙酮中经L
‑
酒石酸拆分得到I
‑
6，I
‑
6经乙酰基保护得到I
‑
7，I
‑
7经三氧化铬/乙酸氧化制得I
‑
8,I
‑
8在氢氧化钾/甲醇中脱乙酰基保护基得到I
‑
9，I
‑
9经曼尼希缩合反应得到关环产物I
‑
10，I
‑
10经硼氢化钠还原得到I/>‑
11，再经钯/碳催化下氢气还原制得I
‑
12，I
‑
12经47％氢溴酸脱甲基，成盐制得终产品氢溴酸依他佐辛(化合物1)。
[0004][0005]其中，由4
‑
溴苯甲醚(化合物I
‑
2)至合成中间体1
‑
5【2
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢萘
‑1‑
基)
‑
N
‑
甲基乙烷
‑1‑
胺】的步骤，存在诸多不足：从原料上来看：原料如1
‑
2受到管制，不易得；1
‑3→1‑
4所使用的侧链结构无商业化供应，自制的原料来源困难；其次，从反应条件上来看：1
‑2→1‑
3、1
‑3→1‑
4等反应均涉及格氏反应，格氏试剂的使用增加了工业化生产中的危险性，且操作繁琐，条件苛刻，反应过程中存在较多副产物，收率低，不适合作为工业化生产，应用受限。
[0006]因此，为后续制备终产品氢溴酸依他佐辛，需要一种操作较简易，条件温和，原料易得的生产2
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢萘
‑1‑
基)
‑
N
‑
甲基乙烷
‑1‑
胺路线，以适应工业化扩大生产的需求。

技术实现思路

[0007]为了克服上述现有技术的不足，本专利技术提供了一种依他佐辛中间体的制备方法。
[0008]为实现上述目的，本专利技术所采用的技术方案为：
[0009]一种依他佐辛中间体7的制备方法，所述制备方法通过化合物6，经过酰胺还原反应得到中间体7(2
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢萘
‑1‑
基)
‑
N
‑
甲基乙烷
‑1‑
胺)：
[0010][0011]以上酰胺还原反应优选采取以下路线进行：
[0012]路线一：以路易斯酸和还原剂进行酰胺还原反应，所述路易斯酸为无水氯化钴、六水合氯化钴、无水氯化镍或六水合氯化镍，所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂。
[0013]路线二：以氢化铝锂为还原剂进行酰胺还原反应。
[0014]其中，路线一所述路易斯酸与化合物6当量比为0.3～1.5：1；所述还原剂与化合物6当量比为0.5～5.0：1。反应溶剂选自醇类或醇醚混合；所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种；所述醚类溶剂为四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚中的一种或多种，反应温度为
‑
20～25℃。
[0015]路线二所述还原剂氢化铝锂与化合物6当量比为0.5～2.0：1；反应溶剂为四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚或乙醚，反应温度为
‑
20～25℃。
[0016]优选地，化合物6采用如下反应制得：室温下，化合物4以钯碳催化剂催化进行氢化还原反应，制备化合物5，然后除去催化剂，母液加入甲胺结构试剂和缚酸剂进行取代反应，制得化合物6：
[0017][0018]所述氢化还原的反应压力0.1～25MPa；
[0019]所述甲胺结构试剂为甲胺甲醇溶液、甲胺乙醇溶液或甲胺盐酸盐，其与化合物4当量比为2.0～10.0：1；
[0020]所述缚酸剂为三乙胺、吡啶、N,N
‑
二异丙基乙基胺、乙二胺或4
‑
二甲氨基吡啶；其与化合物4当量比为1.0～5.0：1；取代反应温度为20～50℃。
[0021]优选地，化合物4采用如下反应制得：化合物2经过还原反应制备化合物3，随后在碱和脱水剂的作用下，发生消除反应制备化合物4；
[0022][0023]所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氢化铝锂、二异丁基氢化铝或红铝，其与化合物2的当量比为0.3～1.5:1；
[0024]所述还原反应温度为
‑
78℃～25℃；
[0025]所述碱为吡啶、三乙胺、二乙胺、二异丙胺或1，8
‑
二氮杂二环十一碳
‑7‑
烯甲醇，其与化合物2的当量比为1.0～10:1，；
[0026]所述脱水剂为三氯氧磷、二氯亚砜和五氧化磷中的一种，当量比为1.0～10:1；
[0027]所述消除反应温度为50～180℃。
[0028]更优选地，化合物4制备中还原反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环中的至少一种。
[0029]优选地，化合物2采用如下反应制得：化合物1，与碱和溴乙酸乙酯类似物，发生亲核取代反应，制备化合物2：
[0030][0031]所述碱为氢化钠、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢化钾或叔丁醇钾中的一种或多种，其与化合物1的当量比为0.8～1.8:1；
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种依他佐辛中间体的制备方法，其特征在于，化合物6与路易斯酸和还原剂进行还原反应，制备中间体7：所述路易斯酸为无水氯化钴、六水合氯化钴、无水氯化镍或六水合氯化镍，其与化合物6当量比为0.3～1.5：1；所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂，其与化合物6当量比为0.5～5.0：1；反应溶剂为醇类或醇醚混合；所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种；所述醚类溶剂为四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚中的一种或多种；反应温度为
‑
20～25℃。2.一种依他佐辛中间体的制备方法，其特征在于，化合物6以氢化铝锂为还原剂，进行还原反应，制备中间体7：所述氢化铝锂与化合物6当量比为0.5～2.0：1；反应溶剂为四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚或乙醚，还原反应温度为
‑
20～25℃。3.如权利要求1所述的依他佐辛中间体的制备方法，其特征在于，化合物6采用如下反应制得：室温下，化合物4以钯碳催化剂催化进行氢化还原反应，制备化合物5，然后除去催化剂，母液加入甲胺结构试剂和缚酸剂进行取代反应，制得化合物6：所述氢化还原的反应压力0.1～25MPa；所述甲胺结构试剂为甲胺甲醇溶液、甲胺乙醇溶液或甲胺盐酸盐，其与化合物4当量比为2.0～10.0：1；所述缚酸剂为三乙胺、吡啶、N,N
‑
二异丙基乙基胺、乙二胺或4
‑
二甲氨基吡啶；其与化合物4当量比为1.0～5.0：1；取代反应温度为20～50℃。4.如权利要求3所述的依他佐辛中间体的制备方法，其特征在于，化合物4采用如下反应制得：化合物2经过还原反应制备化合物3，随后在碱和脱水剂的作用下，发生消除反应制备化合物4；
其中，还原反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环中的至少一种；所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氢化铝锂、二异丁基氢化铝或红铝，其与化合物2的当量比为0.3～1.5:1；所述还原反应温度为
‑
78℃～25℃；...

【专利技术属性】
技术研发人员：李捍雄，沙其强，梁学锋，张志铿，何其伟，巫锡伟，
申请(专利权)人：广州一品红制药有限公司，
类型：发明
国别省市：