一种无定型苯磺酸左旋氨氯地平制造技术

本发明专利技术提供了一种无定型苯磺酸左旋氨氯地平，涉及晶型药物分子技术领域。该无定型苯磺酸左旋氨氯地平X-射线粉末衍射图谱没有明显的特征峰，整体呈馒头峰；其DSC扫描显示在108.3～113.1℃有吸热峰，在110.9℃有最大吸热峰。该无定型苯磺酸左旋氨氯地平稳定性好，溶解度较高，易于干燥，利用其制备的剂型可增加长期储存的安全性、生物利用度，提高药效。提高药效。

【技术实现步骤摘要】
一种无定型苯磺酸左旋氨氯地平


[0001]本专利技术涉及晶型药物分子
，具体涉及一种无定型苯磺酸左旋氨氯地平。

技术介绍

[0002]苯磺酸左旋氨氯地平为白色或类白色粉末，其化学名称为(s)-(-)-3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐，分子式 C
20
H
25
N2O5Cl
·
C6H6O3S，分子量567.1，结构如下所示：
[0003][0004]苯磺酸左旋氨氯地平为钙内流阻滞剂(亦即钙通道阻滞剂或钙离子拮抗剂)，阻滞心肌和血管平滑肌细胞外钙离子经细胞膜的钙离子通道(慢通道)进入细胞。直接舒张血管平滑肌，具有抗高血压作用，其作用长效，可以真正达到一天服用一次。苯磺酸氨氯地平有左旋和右旋两种异构体，左旋体钙离子拮抗活性是右旋体的1000倍，是消旋体的2倍。苯磺酸左旋氨氯地平由于疗效高、副作用小，是目前治疗高血压常用药物，广泛地应用于临床。
[0005]现有的苯磺酸左旋氨氯地平热稳定性和溶解度均较差，其熔点为67～68℃，在水中的溶解度约为0.053mg/ml。现有制备工艺中，苯磺酸左旋氨氯地平干燥温度需在60℃以下，过高的干燥温度导致其变性，因此苯磺酸左旋氨氯地平中的水分较难去除，为了达到原料药检测标准，需低温长时间干燥。
[0006]近些年研究发现，药物晶型不同，其理化性质(密度、硬度、溶解度、稳定性)、溶出速率、生物效应等均能发生变化，因此研究药物晶型在医药学上具有重要实用价值。
[0007]在已报到的苯磺酸左旋氨氯地平晶型研究结果中，专利CN105111137A公开了一种含有1.5个结晶水的苯磺酸左旋氨氯地平晶型，该晶型在水中的溶解度大约为0.117mg/ml，较现有技术溶解度稍有提高；专利CN1355162A公开了一种苯磺酸左旋氨氯地平2水合物晶型，该苯磺酸左旋氨氯地平水合物晶型的溶解度有所提高，但其热稳定性较差，67℃解离；韩国专利KR20120066691A公开了一种苯磺酸左旋氨氯地平2.5水合物晶型，其DSC 图谱显示其熔点约在70.1℃，热稳定性较差；专利WO2006043148A1公开的两个苯磺酸左旋氨氯地平分子共用五个结晶水的2.5水合物的晶型化合物，其DSC显示熔点约在71.9℃，热稳定性较差；专利CN102276516A报道了一种苯磺酸左旋氨氯地平晶型。用于药物制剂的苯磺酸左旋氨氯地平须要满足物理和化学标准，高的溶解度满足药物生物利用度要求，高稳定性满足药物配置加工性能和长期储存安全性的要求。
[0008]现已报道的苯磺酸左旋氨氯地平晶型在溶解度、稳定性、生物利用度等方面不能很好的满足药物制剂要求，因此需要继续研究开发新的在稳定性、溶解度等方面优良的苯磺酸左旋氨氯地平晶体，应用于工业化生产，提高经济效益。

技术实现思路

[0009]为了克服现有技术的缺点，本专利技术的一方面提供了一种无定型苯磺酸左旋氨氯地平及其制备方法，该无定型苯磺酸左旋氨氯地平具有较高溶解度及良好的稳定性；本专利技术另一方面提供一种无定型苯磺酸左旋氨氯地平在制备抗高血压药物中的用途。
[0010]本专利技术具体技术方案如下：
[0011]一种无定型苯磺酸左旋氨氯地平，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图谱如图1所示，没有明显的特征峰，整体呈馒头峰。
[0012]一种无定型苯磺酸左旋氨氯地平，其DSC图谱如图2所示，在108.3～113.1℃有吸热峰，在110.9℃有最大吸热峰。
[0013]上述无定型苯磺酸左旋氨氯地平的制备方法，包括如下步骤：
[0014]将苯磺酸左旋氨氯地平加入有机溶剂A中，加热搅拌溶解，加入干燥剂继续保温搅拌反应，反应结束，过滤，滤液经后处理析出固体，得无定型苯磺酸左旋氨氯地平。
[0015]优选地，所述有机溶剂A为酯类溶剂，优选为乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯，特别优选乙酸乙酯。
[0016]优选地，所述苯磺酸左旋氨氯地平与有机溶剂A的质量体积比为1:5～10，其中质量以 g计，体积以ml计。
[0017]优选地，所述加热溶解温度为40～60℃，优选为50℃；所述保温反应温度与加热溶解温度相同。
[0018]优选地，所述干燥剂为无水硫酸钠或无水硫酸镁中的一种或两种；所述苯磺酸左旋氨氯地平与干燥剂的质量比为1:1～2。
[0019]优选地，所述保温反应时间为0.5～2小时。
[0020]在一优选方案中，所述后处理析出固体的方法为降温析出，具体步骤为：将滤液降温，待固体析出完全，过滤，得无定型苯磺酸左旋氨氯地平。
[0021]优选地，所述降温温度为0～10℃。
[0022]在另一优选方案中，所述后处理析出固体的方法为反溶剂法，具体步骤为：向滤液中滴加有机溶剂B，搅拌，待固体析出完全，过滤，得无定型苯磺酸左旋氨氯地平。
[0023]优选地，所述有机溶剂B为正己烷、正戊烷、正庚烷、石油醚中的一种或两种，优选为石油醚；所述有机溶剂B的量为使得固体析出完全的合适用量。
[0024]本专利技术后处理析出固体的方法，通过降温法或反溶剂法均得到了相同的无定型苯磺酸左旋氨氯地平，所得的无定型苯磺酸左旋氨氯地平均具有图1所示的X射线粉末衍射图谱，没有明显的特征峰，整体呈馒头峰；其差示扫描量热曲线(DSC)图和热重分析(TGA)图分别如图2、图3所示。
[0025]本专利技术中所涉及的X-射线粉末衍射测试仪器及测试条件：X-射线粉末衍射仪: PANalytical E；Cu-Kα；样品台：平板；入射光路:BBHD；衍射光路：PLXCEL；电压45kv，电流40mA；发散狭缝:1/4；防散射狭缝:1；索拉狭缝:0.04rad；步长：0.5s；扫描范围：3～ 50
°
。
[0026]本专利技术所述的无定型苯磺酸左旋氨氯地平作为活性成分制备抗高血压药物的应用。
[0027]一种药物组合物，该组合物含有本专利技术所述的无定型苯磺酸左旋氨氯地平，并混有其它组分。
[0028]优选地，本专利技术的药物组合物的制备方法如下：使用标准和常规的技术，使本专利技术化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的赋形剂结合制备成可用剂型。
[0029]优选地，所述的其它组分包括可联合使用的其它活性成分、填充剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。
[0030]更加优选地，所述稀释剂选自淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇中的一种或几种；所述粘合剂选自甲基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素钠、乙基纤维素和聚维酮中的一种或几种；所述崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠和交联聚维酮中的一种或几种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉和十二烷基硫酸钠中的一种或几种。
[0031]优选地，所述的药物组合物为片剂、胶囊剂、颗粒剂和丸剂等。
[0032]本专利技术的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种无定型苯磺酸左旋氨氯地平，使用Cu-Kα辐射，其X-射线衍射图如图1所示。2.如权利要求1所述的无定型苯磺酸左旋氨氯地平，其DSC扫描在108.3～113.1℃有吸热峰。3.如权利要求1所述的无定型苯磺酸左旋氨氯地平，其DSC扫描在110.9℃有最大吸热峰。4.一种权利要求1-3任一项所述的无定型苯磺酸左旋氨氯地平的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将苯磺酸左旋氨氯地平加入有机溶剂A中，加热搅拌溶解，加入干燥剂继续保温搅拌反应，反应结束，过滤，滤液经后处理析出固体，得无定型苯磺酸左旋氨氯地平。5.根据权利要求4所述的无定型苯磺酸左旋氨氯地平的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂A为酯类溶剂；优选为乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的一种或两种。6.根据权利要求4所述的无定型苯磺酸左旋氨氯地平的制备方法，其特征在于，所述苯磺酸左旋氨氯地...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭新亮，张乃华，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：