一种高效去除门冬胰岛素中残留有机溶剂的方法技术

本发明专利技术涉及生物医药领域，具体涉及一种高效去除门冬胰岛素结晶干燥过程中溶剂残留的方法。本发明专利技术所述门冬胰岛素结晶干燥工艺采用初步抽真空去除大部分有机溶剂；然后加水进行保湿保压，期间需控温并适时翻料，使得门冬胰岛素的溶剂结晶体向结晶水转化；再进行抽真空，控温并适时翻料，使难去除的残留有机溶剂进一步去除；重复保湿保压及抽真空步骤，让湿固体充分接触水蒸气，在降低溶剂残留的基础上保证样品的稳定。本发明专利技术制备的公斤级胰岛素成品中乙醇残留溶剂达到3000 ppm以下，产品纯度达到99%以上。解决了现有技术中存在的溶剂残留高、质量不稳定、设备要求高、放大成本高以及不适合大规模生产的问题。

【技术实现步骤摘要】
一种高效去除门冬胰岛素中残留有机溶剂的方法
本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及一种高效去除门冬胰岛素结晶干燥过程中溶剂残留的方法。
技术介绍
门冬胰岛素是利用基因重组技术生产的一种有效用于糖尿病治疗的药物。在利用基因重组技术生产门冬胰岛素的干燥过程中，一般都会用到常温真空干燥或冷冻干燥技术。在传统的胰岛素的生产工艺中，胰岛素结晶使用大量的有机溶剂脱水、真空干燥，该干燥工艺不仅具有有机溶剂残留的风险，且在常温下干燥，干燥时间较长，干燥期间，温度及干燥时间亦影响胰岛素的生物活性与纯度。CN103709244B采用正丙醇冲洗并淋洗门冬胰岛素晶体以除去毒性高的间苯二酚有机杂质，然后通过冷冻干燥除去引入的有机溶剂正丙醇，但冻干工艺增加了生产成本，设备要求较高，且不利于工业放大。CN108929376A采用中空纤维系统对胰岛素晶体或胰岛素类似物晶体进行洗涤，收集晶体，冻干，过程中增加了超滤工艺，增加了生产周期，同时采用冻干工艺，成本较高，设备要求较高。WO2020051812公开先用氯化锌和间甲酚制备门冬胰岛素晶体，再用乙醇洗涤晶体，然后将收集的晶体在15℃-35℃下直接干燥60h-96h，干燥过程没有加水保湿的步骤，真空压力不大于-0.08MPa，干燥后得到的门冬胰岛素原料药中乙醇残留量较高，约10900ppm。虽然在如今的胰岛素的生产工艺中，胰岛素结晶使用有机溶剂，通过洗涤、冻干，可以去除大部分的溶剂残留，但仍然无法使成品中溶剂残留达到更低水平，工艺中所用到的溶剂种类主要有乙醇、乙腈、异丙醇或甲苯（其中甲苯原料中可能有引入苯杂质），目前2020版本中国药典对这些溶剂有限度要求，分别为不超过(NMT)5000ppm、410ppm、5000ppm和890ppm，其中苯溶剂的残留限度为NMT2ppm，这些残留溶剂将给最终产品的质量带来一定风险。同时，使用冻干工艺，虽然在一定程度上保证质量要求，但对设备的要求较高，工艺放大成本较高，主要体现在设备成本上，一台冻干线需要投入上千万的资金，后期使用所需要的电费和维护费用也相对很多；且多为水溶液体系冻干，得到的是无定型固体，无法获得更为稳定的胰岛素晶体，在后期存放过程中，其有关物质增长比较快，产品不稳定。如何在保证门冬胰岛素品质不变的基础上，对其进行干燥成为目前制药业，特别是门冬胰岛素制品制药业亟待解决的问题。基于以上现有技术的缺陷和不足，很有必要提供一种工艺过程简单，可连续性操作，适合工业化生产的门冬胰岛素晶体的干燥方法来控制产品的溶剂残留，从而得到高质量的门冬胰岛素原料药。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了提供一种工艺过程简单，产品质量高，成本低，适用于工业化生产的高效去除门冬胰岛素结晶干燥过程中有机溶剂残留的方法。为了实现上述目的，本专利技术提供如下的技术方案：一种高效去除门冬胰岛素中残留有机溶剂的方法，包括如下步骤：步骤A，将含有残留有机溶剂的门冬胰岛素湿固体放入真空干燥箱中进行抽真空干燥，控制干燥温度为15℃~30℃，干燥时间为5h~50h；步骤B，往真空干燥箱中加入适量水，再次抽真空使真空度达到一定水平后关闭真空阀，保压保湿，维持一段时间，控制干燥温度为15℃~30℃，保压保湿的时间为5h~50h；步骤C，继续抽真空干燥，控制干燥温度为15℃~30℃，干燥时间为5h~50h；步骤D，重复步骤B中的保压保湿和步骤C，得到低残留溶剂、高纯度的门冬胰岛素原料药。本专利技术所述低残留溶剂是指残留溶剂符合现形药典标准，进一步优选为乙醇残留溶剂低于3000ppm。本专利技术所述高纯度门冬胰岛素原料药指代HPLC纯度＞99%。作为本专利技术的进一步改进，所述残留有机溶剂为醇类溶剂、腈类溶剂或芳香烃溶剂；所述醇类溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇，腈类溶剂包括但不限于乙腈，或芳香烃溶剂包括但不限于甲苯、苯。作为本专利技术的进一步改进，所述步骤A中，门冬胰岛素湿固体平铺的厚度小于30mm，优选1mm≤厚度≤30mm，优选1mm≤厚度≤20mm，更优选为5mm≤厚度≤15mm，厚度越小越有利于溶剂的蒸发，但是厚度太小会导致真空干燥箱干燥效率大幅度降低，即需要处理很多批次才能干燥完全。作为本专利技术的进一步改进，所述步骤B中，水的加入量与门冬胰岛素湿固体的质量比为1:1~1:5，优选为1:1.6~1:2.5。水的加入量太多，会导致门冬胰岛素形成过多水合物，出现发粘的现象，破坏原有的晶型，导致稳定性下降。水的加入量太少，会导致真空干燥过程中水被完全蒸发掉，无法使门冬胰岛素的溶剂化物向门冬胰岛素的水合物转化，最终门冬胰岛素中残留的有机溶剂达不到3000ppm以下。作为本专利技术的进一步改进，步骤B中，水的加入方式为不与门冬胰岛素湿固体直接接触，优选为通过托盘或其它提供水汽的载体放入真空干燥箱中。所述的水为纯净水或不含杂质的水。提供水汽的载体包括但不限于冰块、蓝冰。本专利技术中水不能直接通过喷洒方式喷到门冬胰岛素湿固体表面，因为门冬胰岛素湿固体是晶体状态，与水接触会直接破坏晶型。水可以一次性加入也可以多次分批次加入，保证干燥箱中水分是充足的。主要目的是使液态水在干燥箱中能快速转变为气态，达到一定的饱和水蒸气压，促使门冬胰岛素的溶剂化物向门冬胰岛素的水合物转化，从而实现残留有机溶剂的去除。作为本专利技术的进一步改进，步骤A或步骤C中的真空度为-0.70bar~-1.0bar，干燥温度为10℃~45℃，干燥时间为5h~50h。干燥温度＞45℃，会导致门冬胰岛素中杂质增多，成品颜色发黄。干燥温度＜10℃，会导致干燥时间明显延长。所述干燥温度可以为约15℃~40℃、约20℃~35℃、约25℃~30℃；所述干燥时间可以为约6h~45h、约7h~40h、约8h~30h、约10h~28h、约12h~24h。如无特殊说明，本专利技术所述的“约”为指与所述数值适当的接近，如加减10%。作为本专利技术的进一步改进，步骤B中的真空度为-0.50bar~-1.0bar，真空干燥温度为10℃~45℃，控制湿度为20%~90%，保压保湿的时间为5h~50h。干燥温度＞45℃，会导致门冬胰岛素中杂质增多，成品颜色发黄。干燥温度＜10℃，会导致干燥时间明显延长。所述干燥温度可以为约15℃~40℃、约20℃~35℃、约25℃~30℃；所述干燥时间可以为约6h~45h、约7h~40h、约8h~30h、约10h~28h、约12h~24h。干燥箱中的湿度主要是通过水的加入量进行控制的，湿度过高，导致晶型破坏，稳定性下降；湿度过低，会导致残留有机溶剂去除不完全。所述湿度可以为约30%、约40%、约50%、约60%、约70%、约80%，约50%~80%。作为本专利技术的进一步改进，所述步骤B或C中，包括翻料和碾碎的操作，每隔0.5h~30h翻一次料和碾碎大固体，可以加速残留有机溶剂的去除。作为本专利技术的进一步改进，所述步骤D中，重复步骤B和C循环1-5次，优选1次，多次保压保湿和抽真空，可以加速残留有机溶剂的去除。本专利技术经过大量深入的研究，发现该干燥工艺主要分为两个阶段本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种高效去除门冬胰岛素中残留有机溶剂的方法，其特征在于，包括如下步骤：/n步骤A，将含有残留有机溶剂的门冬胰岛素湿固体放入真空干燥箱中进行抽真空干燥，控制干燥温度为10℃~45℃，干燥时间为5 h~50 h；/n步骤B，往真空干燥箱中加入适量水，再次抽真空使真空度达到一定水平后关闭真空阀，保压保湿，维持一段时间，控制干燥温度为10℃~45℃，保压保湿的时间为5 h~50 h；/n步骤C，继续抽真空干燥，控制干燥温度为10℃~45℃，干燥时间为5 h~50 h；/n步骤D，重复步骤B中的保压保湿和步骤C，得到低残留溶剂、高纯度的门冬胰岛素原料药。/n

【技术特征摘要】
1.一种高效去除门冬胰岛素中残留有机溶剂的方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤A，将含有残留有机溶剂的门冬胰岛素湿固体放入真空干燥箱中进行抽真空干燥，控制干燥温度为10℃~45℃，干燥时间为5h~50h；
步骤B，往真空干燥箱中加入适量水，再次抽真空使真空度达到一定水平后关闭真空阀，保压保湿，维持一段时间，控制干燥温度为10℃~45℃，保压保湿的时间为5h~50h；
步骤C，继续抽真空干燥，控制干燥温度为10℃~45℃，干燥时间为5h~50h；
步骤D，重复步骤B中的保压保湿和步骤C，得到低残留溶剂、高纯度的门冬胰岛素原料药。


2.根据权利要求1所述的一种高效去除门冬胰岛素中残留有机溶剂的方法，其特征在于：所述残留有机溶剂为醇类溶剂、腈类溶剂或芳香烃溶剂。


3.根据权利要求1或2任一项所述的一种高效去除门冬胰岛素中残留有机溶剂的方法，其特征在于：所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇，所述腈类溶剂为乙腈，所述芳香烃溶剂为甲苯、苯。


4.根据权利要求1所述的一种高效去除门冬胰岛素中残留有机溶剂的方法，其特征在于：所述步骤A中，胰岛素及其类似物湿固体的厚度为1mm~30mm。


5.根据权利要求1所述的一种高效去除门冬胰岛素中残留有机溶剂的方法，其特征在于：所述步骤B中，水的加入量与...

【专利技术属性】
技术研发人员：范晓阳，汤传根，杜慈，陈松，张昊宁，
申请(专利权)人：美药星南京制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32