一种五氘原子取代的2-硫代苯巴比妥的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种五氘原子取代的2‑硫代苯巴比妥的制备方法，属于有机合成以及分析检测领域，其步骤为以丙二酸甲酯为原料，经傅‑克烷基化反应、环化反应及亲核取代反应，分离纯化得到五氘原子取代的‑2‑硫代苯巴比妥；制备得到的氘代2‑硫代苯巴比妥具有化学纯度高，氘原子稳定等优点；本发明专利技术的方法操作简单，收率高、成本低；本发明专利技术不仅提供了具有自主知识产权五氘原子取代的2‑硫代苯巴比妥的合成方法，还能够提供分析检测用的氘代内标物。

【技术实现步骤摘要】
一种五氘原子取代的2-硫代苯巴比妥的制备方法
本专利技术涉及有机合成以及分析检测领域，尤其涉及一种五氘原子取代的2-硫代苯巴比妥的制备方法。
技术介绍
巴比妥类药物是一类作用于中枢神经系统的镇静剂，属于巴比妥酸的衍生物，其应用范围可以从轻度镇静到完全麻醉，还可以用作抗焦虑药、安眠药、抗痉挛药。但此类药物久用可产生耐受性及依赖性，多次连用或大量服用可发生中毒。近年来，一些不法分子将其非法添加在助眠类保健食品中，长期食用后，苯巴比妥会在体内蓄积，对人体健康造成威胁。此外该类药物或类似物滥用引发的投毒、自杀、误服等刑事案件时有发生。但是近年来，各地公安机关在对收缴的食品及药物采用快速检测试纸条筛查时，巴比妥速检测试呈阳性，但采用HPLC/MS或UHPLC/Q-TOF等进行检验时，却无法检出《麻醉药品和精神药品目录》、《非药用类麻醉药品和精神药品》中的药物成分，在最新版的NIST库中检索也未收录该类物质。但是经过采用高分辨质谱、液质联用仪、核磁共振等对其化学结构进行分析，发现其结构是在常见临床药物苯巴比妥的原有化学结构上进行修饰、引入基团后的硫代苯巴比妥。硫代苯巴比妥化合物并非临床使用，但是可能被犯罪分子用于各种违法犯罪活动。这给社会安全，社会稳定带来极大的隐患。由于这些化合物在调查取证过程中缺少对照品和氘代物，且无有效检验确认的相应检测方法，给法医毒物鉴定带来极大挑战。为了解决案件中巴比妥类药物及类似物的检验鉴定难题，为诉讼提供关键证据，有效打击犯罪，开发高效的合成工艺实现该类化合物对照品或氘代物的合成迫在眉睫。在法庭科学毒物分析领域，国际上普遍采用利用被测目标物的氘代物作内标的内标检测法，内标法比外标法具有更好的准确度和更高精确度。基于此，本专利技术开发了一种具有自主知识产权的五氘原子取代的2-硫代苯巴比妥的制备方法。
技术实现思路
本专利技术的目的就在于提供一种五氘原子取代的2-硫代苯巴比妥的制备方法，以解决上述问题。为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是这样的：本专利技术制备所得的化合物为D5-氘代-2-硫代苯巴比妥，如式化合物（Ⅲ）所示，中文名称：5-(乙基-d5)-5-苯基-2-硫代二氢嘧啶-4,6(1H,5H)-二酮；化学式如下：一种五氘原子取代的2-硫代苯巴比妥的制备方法，包括下述步骤：（1）以2-卤代丙二酸酯为原料，在75-80℃下，经路易斯酸催化，与苯发生傅-克烷基化反应，得到式Ⅰ化合物5-苯基丙二酸酯；（2）式Ⅰ化合物在醇溶剂体系中，在回流条件下，通过碱的作用，与硫脲进行胺酯交换反应，得到式Ⅱ化合物2-硫代-5-苯基巴比妥酸；（3）式Ⅱ化合物在醚类溶剂中，在碱的作用下与氘代溴乙烷发生亲核取代反应，经分离纯化后得到式Ⅲ化合物五氘原子取代的2-硫代苯巴比妥，所述化合物及反应式如下所示：。作为优选的技术方案，步骤（1）中：所述原料2-卤代丙二酸酯中，卤素取代基选自为氯、溴及碘原子，酯基选自甲酯、乙酯、异丙酯;进一步优选2-氯代丙二酸二甲酯，因为价格便宜，收率更高。作为优选的技术方案，步骤（1）中：所述路易斯酸选自三氯化铝、三氟化硼乙醚、四氯化钛,三氯化铁；进一步优选三氯化铝，因为操作安全方便，成本更低，收率更高。作为优选的技术方案，步骤（1）中：所述溶剂选自苯、一硝基苯或二硝基苯；进一步优选苯，因为沸点低更易回收。作为优选的技术方案，步骤（2）中：所述醇溶剂体系选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇；进一步优选乙醇，因为毒性低，成本低。作为优选的技术方案，步骤（2）中：所述碱选自甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾；进一步优选乙醇钠，因为成本低，收率更高。作为优选的技术方案，步骤（2）中：所述硫脲与式I化合物的摩尔比为1:1-2:1；进一步优选1.2:1，因为更节约原料，收率更高。作为优选的技术方案，步骤（2）中：所述碱与式I化合物的摩尔比为4:1-1.5:1；进一步优选2:1，因为更节约原料，收率更高。作为优选的技术方案，步骤（3）中：所述氘代溴乙烷与式Ⅱ化合物的摩尔比为1:1-2:1；进一步优选1.1:1，因为更节约原料，收率更高。作为优选的技术方案，步骤（3）中：所述醇溶剂体系选自乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环；进一步优选四氢呋喃，因为成本更低，收率更高；作为优选的技术方案，步骤（3）中：所述碱选自NaH，KOH，NaOH，Cs2CO3，进一步优选NaH，收率更高；作为优选的技术方案，步骤（3）中：所述无机碱与式Ⅱ化合物的摩尔比为1.5:1-3:1；进一步优选1.5:1，因为成本更低，收率更高。与现有技术相比，本专利技术的优点在于：本专利技术提供一种可用作内标物的五氘原子取代的2-硫代苯巴比妥的制备方法，合成的氘代2-硫代苯巴比妥具有化学纯度高，氘原子稳定等优点；本专利技术的方法操作简单，收率高、成本低；本专利技术不仅提供了具有自主知识产权五氘原子取代的2-硫代苯巴比妥的合成方法，还能够提供分析检测用的氘代内标物。附图说明图1为实施例1制得的目标产物的氢谱图；图2为实施例1制得的目标产物的碳谱图；具体实施方式下面将结合附图对本专利技术作进一步说明。实施例1：2-氯代丙二酸甲酯（6.0mmol，1.0g）溶于苯（10mL），冰浴降温至0℃，分三批加入AlCl3（18mmol，2.4g），加毕后，反应体系升温至80℃，继续反应5h后。冰浴降温至0℃加入稀6mol/L盐酸（10mL），搅拌30分钟后减压过滤，滤液分液，有机相水洗两次，干燥后减压浓缩，得油状物，柱层析纯化，淋洗剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物，石油醚和乙酸乙酯的体积比为25:1，得到式Ⅰ化合物1.12g，收率90%；将式Ⅰ化合物（5.4mmol，1.12g）溶于乙醇（15mL），冰浴降温至0℃，加入相应的乙醇钠（10.8mmol，0.56g），0℃下搅拌10分钟，加入硫脲（6.48mmol,0.49g），TLC监控反应完成后，减压浓缩除去乙醇，加入二氯甲烷（20mL）溶解后，有机相水洗（2x20mL）两次，干燥后减压浓缩，得白色固体式Ⅱ化合物，1.11g，收率93%，所得式Ⅱ化合物可直接用于下一步反应；将式Ⅱ化合物（0.97g，4.4mmol）溶于四氢呋喃（15mL），0℃下，NaH（6.6mmol，0.26g，NaH含量为60%），25℃搅拌30分钟后，加入氘代溴乙烷（0.55g，4.8mmol），反应用TLC监控至式Ⅱ化合物消失，加水（30mL）淬灭反应。加入二氯甲烷（2x20mL）萃取两次，干燥后减压浓缩，得白色固体，重结晶后的式Ⅲ化合物，即目标产物，得1.09g，收率98%，所述目标化合物的核磁氢谱见图1、核磁碳谱见图2，经结构鉴定确定为5-(乙基-d5)-5-苯基-2-硫代二氢嘧啶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种五氘原子取代的2-硫代苯巴比妥的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：/n（1）以2-卤代丙二酸酯为原料，在75-80 ℃下，经路易斯酸催化，与苯发生傅-克烷基化反应，得到式Ⅰ化合物5-苯基丙二酸酯；/n（2）式Ⅰ化合物在醇溶剂体系中，在回流条件下，通过碱的作用，与硫脲进行胺酯交换反应，得到式Ⅱ化合物2-硫代-5-苯基巴比妥酸；/n（3）式Ⅱ化合物在醚类溶剂中，在碱的作用下与氘代溴乙烷发生亲核取代反应，经分离纯化后得到式Ⅲ化合物五氘原子取代的2-硫代苯巴比妥，/n所述化合物及反应式如下所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种五氘原子取代的2-硫代苯巴比妥的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：
（1）以2-卤代丙二酸酯为原料，在75-80℃下，经路易斯酸催化，与苯发生傅-克烷基化反应，得到式Ⅰ化合物5-苯基丙二酸酯；
（2）式Ⅰ化合物在醇溶剂体系中，在回流条件下，通过碱的作用，与硫脲进行胺酯交换反应，得到式Ⅱ化合物2-硫代-5-苯基巴比妥酸；
（3）式Ⅱ化合物在醚类溶剂中，在碱的作用下与氘代溴乙烷发生亲核取代反应，经分离纯化后得到式Ⅲ化合物五氘原子取代的2-硫代苯巴比妥，
所述化合物及反应式如下所示：

。


2.根据权利要求1所述的一种五氘原子取代的2-硫代苯巴比妥的制备方法，其特征在于，步骤（1）中：所述原料2-卤代丙二酸酯中，卤素取代基选自为氯、溴及碘原子，酯基选自甲酯、乙酯、异丙酯；优选2-氯代丙二酸二甲酯。


3.根据权利要求1所述的一种五氘原子取代的2-硫代苯巴比妥的制备方法，其特征在于，步骤（1）中：所述路易斯酸选自三氯化铝、三氟化硼乙醚、四氯化钛,三氯化铁；优选三氯化铝。


4.根据权利要求1所述的一种五氘原子取代的2-硫代苯巴比妥的制备方法，其特征在于，步骤（1）中：所述溶剂选自苯、一硝基苯或二硝基苯；优选苯。


5.根据权利要求1所述的一种五氘原子取代的2-硫代苯巴比妥的制备方...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁伟成，王浩宇，王振华，游勇，赵建强，周鸣强，
申请(专利权)人：中国科学院成都有机化学有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51