使用IL-17拮抗剂抑制银屑病关节炎患者的结构损伤进展制造技术

本公开涉及抑制银屑病关节炎(PsA)患者中结构损伤进展的方法、应用、药物、药物制剂、剂型和药盒，使用IL‑17拮抗剂如IL‑17抗体和其抗原结合片段，例如苏金单抗。

【技术实现步骤摘要】
使用IL-17拮抗剂抑制银屑病关节炎患者的结构损伤进展本申请是申请日为2015年9月8日、申请号为201580047920.1、名称为“使用IL-17拮抗剂抑制银屑病关节炎患者的结构损伤进展”的专利技术专利申请的分案申请。本公开要求2014年9月10日提交的美国临时专利申请号62/048,512的优先权，所述专利的公开内容通过引用全文纳入本文。
本公开涉及银屑病关节炎(PsA)患者(例如，之前用生物制剂如TNFα抑制剂治疗的患者，和之前未用生物制剂治疗的患者)中抑制结构损伤进展的方法，采用IL-17拮抗剂如苏金单抗。专利技术背景PsA是影响周边关节、结缔组织和中轴骨的慢性、全身性炎性疾病，可能伴随有皮肤和指甲的干癣(Boehncke和Menter(2013),AmJClinDermatol；14:377–88；Gladman等.(2005)AnnRheumDis.；64(Suppl2):ii14–17)。PsA是多方面疾病，包括滑膜炎、附着点炎、指炎、脊椎炎、葡萄膜炎和炎症性肠病。传统的疾病缓解性抗风湿药物(DMARD)包括氨甲蝶呤(MTX)、柳氮磺胺吡啶、环孢素和来氟米特，因为这些药物仅部分控制已确立的疾病，不适合许多患者(MeasePJ(2008)《银屑病关节炎》(PsoriaticArthritis).收录于:Klippel等编.《风湿性疾病引论》(PrimeronRheumaticDiseases).第13版.纽约：施普林格科学(SpringerScience),第170-192页)。肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂近年来改善了PsA管理(Mease(2013)CurrOpinRheumatol.；25:287-96；Mease和Armstrong(2014)Drugs2014a；74:423-41；Gossec等.(2012)AnnRheumDis；71:4–12；Menter等.(2011)JAmAcadDermatol2011；65:137–74)，但并非所有患者响应或耐受这些药剂(即约40％PsA患者)且许多患者继续经历身体机能的显著损伤、功能障碍和生活质量下降((Boehncke和Menter(2013)AmJClinDermatol2013；14:377–88；Gladman等.(2005)AnnRheumDis.；64(增刊2):ii14–17)。约三分之二PsA患者经历进展性和不可逆结构损伤(如侵蚀、关节间隙狭窄(JSN)、骨质溶解、关节僵硬等)，伴有不同程度的功能障碍。PsA开始的2年内，几乎50％患者呈现≥1处侵蚀，历经10年随访后，55％发展出>5处变形关节(Kavanaugh等(2014)Ann.Rheum.Dis.73:1000-1006)。一些疗法显示在未经历过TNF治疗的患者中预防结构损伤(如优特克单抗，参见Kavanaugh等.(2014)，同上)，目前，没有生物制品在之前接触过TNF的PsA患者(即TNF不充分应答者[TNF-IR])中防止结构损伤进展。
技术实现思路
鉴于以上所述，需要开发抑制PsA相关结构损伤进展的新疗法，尤其是针对TNF-IR的PsA患者。越来越多证据涉及PsA发病机理中的白介素-17A。在患者的循环、关节及银屑病皮肤斑块中发现白介素-17A生成细胞的水平增加(Jandus(2008)ArthritisRheum；58:2307-17；Kagami(2010)JInvestDermatol；130:1373-83；Lin(2011)JImmunol；187:490-500；Noordenbos(2012)ArthritisRheum；64:99–109)，且显示该增加与疾病活动性和结构损伤的量度相关(Menon等.(2014)ArthritisRheumatol.；66:1272-81)。此外，2期研究证明抑制白介素-17A配体(McInnes等.(2014)AnnRheumDis2014；73:349–56)或受体(Mease等.(2014)NEnglJMed；370:2295-306)可改善PsA的体征和症状，尽管之前未显示白介素-17A抑制对结构损伤的效果。苏金单抗(AIN457)是抑制白介素-17A活性的高亲和性全人单克隆抗人抗体。在近期PsA概念验证(PoC)研究(AIN457A2206)(实施例1)中，苏金单抗不满足其主要疗效终点(第6周时活性剂相比安慰剂的ACR20应答者比例)。然而，使用改良给药方案的更大研究(实施例2)目前显示苏金单抗对治疗PsA体征和症状都高度有效。此外，放射学数据(实施例3-4)表明苏金单抗是显示明显抑制PsA患者结构损伤进展的首例生物制品，无论先前TNF抑制剂疗法状态(未经历过TNF治疗相比先前TNF治疗)或同步氨甲蝶呤给药如何。据我们所知，苏金单抗是在先前经TNFα拮抗剂治疗的PsA患者(如TNF-IR患者)中显示抑制结构损伤进展的首例生物制品。例如，用优特克单抗的PsA试验在先前接触TNFα拮抗剂的患者中不显示抑制关节损伤的放射学进展，优特克单抗是拮抗性抗IL-12/23p40单克隆抗体。由于IL-23诱导初始CD4(+)T细胞分化成产生IL-17的高致病性辅助T细胞(Th17/Th(IL-17))，苏金单抗在先前接触TNFα拮抗剂的患者中抑制关节损伤放射学进展这一事实是出乎意料的，优特克单抗在这些患者中不曾抑制。因此，本文公开了抑制PsA患者结构损伤进展的方法，包括向所需患者给予IL-17拮抗剂。本文还公开了以下方法：在PsA患者中减少活跃PsA体征和症状，抑制PsA患者结构(如骨和/或关节)损伤进展，和/或提高PsA患者身体机能，包括向所需患者给予IL-17拮抗剂。在所公开应用、方法和药盒的一些实施方式中，所述患者未接受过生物制品。在所公开应用、方法和药盒的一些实施方式中，所述患者经历过生物制品。在所公开应用、方法和药盒的一些实施方式中，所述患者之前未用TNFα拮抗剂治疗。在所公开应用、方法和药盒的一些实施方式中，所述患者之前用TNFα拮抗剂治疗。在所公开应用、方法和药盒的一些实施方式中，所述患者不充分响应先前TNFα拮抗剂治疗(TNF不充分应答者[TNF-IR])。在所公开应用、方法和药盒的一些实施方式中，抑制结构损伤进展通过vanderHeijde银屑病关节炎改良总Sharp评分(mTSS)测量。在所公开应用、方法和药盒的一些实施方式中，抑制结构损伤进展通过侵蚀和关节间隙狭窄(JSN)评分测量。在所公开应用、方法和药盒的一些实施方式中，侵蚀、关节间隙狭窄、杯中铅笔现象、关节增宽、关节狭窄、半脱位、骨增生、骨质溶解和/或关节僵硬的进展受到抑制。在一些实施方式中，所公开方法还包括给予患者DMARD，如氨甲蝶呤(MTX)。在所公开应用、方法和药盒的一些实施方式中，所述IL-17拮抗剂在第0、2和4周中以约10mg/kg每隔一周静脉内(i.v.)给予患者，之后在第8周开始以约75mg、约150mg或约300mg每月(每4周)皮下(s.c.)给予患者。在所公开应用、方法和药盒的一本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抑制PsA患者结构损伤进展的方法，所述方法包括向有需要的患者给予IL-17拮抗剂。/n

【技术特征摘要】
20140910 US 62/048,5121.一种抑制PsA患者结构损伤进展的方法，所述方法包括向有需要的患者给予IL-17拮抗剂。


2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述患者未接受过生物制品。


3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述患者经历过生物制品。


4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述患者之前未用TNFα拮抗剂治疗。


5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述患者之前用TNFα拮抗剂治疗。


6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述患者不充分响应先前TNFα拮抗剂治疗(TNF不充分应答者，TNF-IR)。


7.如上述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述抑制结构损伤进展通过vanderHeijde银屑病关节炎改良总Sharp评分(mTSS)测量。


8.如上述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述抑制结构损伤进展通过侵蚀和关节间隙狭窄(JSN)评分测量。


9.如上述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，侵蚀、关节间隙狭窄、杯中铅笔(pencil-in-cup)现象、关节增宽、关节狭窄、半脱位、骨增生、骨质溶解和/或关节僵硬的进展受到抑制。


10.如上述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法还包括给予患者DMARD，如氨甲蝶呤。


11.如上述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述患者伴发银屑病。


12.如上述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述抑制结构损伤进展定义为mTSS相比基线变化≤0.5。


13.如上述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述抑制结构损伤进展定义为侵蚀评分相比基线变化≤0.3。


14.如上述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述抑制结构损伤进展定义为JSN评分相比基线变化≤0.2。


15.如上述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述IL-17拮抗剂是IL-17抗体或其抗原结合片段。


16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述所述IL-17抗体或其抗原结合片段选自下组：
a)结合IL-17表位的IL-17抗体或其抗原结合片段，所述表位包括Leu74,Tyr85,His86,Met87,Asn88,Val124,Thr125,Pro126,Ile127,Val128,His129；
b)结合IL-17表位的IL-17抗体或其抗原结合片段，所述表位包括Tyr43,Tyr44,Arg46,Ala79,Asp80；
c)结合IL-17同二聚体表位的IL-17抗体或其抗原结合片段，所述同二聚体具有2条成熟IL-17蛋白链，所述表位包括一条链上的Leu74,Tyr85,His86,Met87,Asn88,Val124,Thr125,Pro126,Ile127,Val128,His129和另一条链上的Tyr43,Tyr44,Arg46,Ala79,Asp80；
d)结合IL-17同二聚体表位的IL-17抗体或其抗原结合片段，所述同二聚体具有2条成熟IL-17蛋白链，所述表位包括一条链上的Leu74,Tyr85,His86,Met87,Asn88,Val124,Thr125,Pro126,Ile127,Val128,His129和另一条链上的Tyr43,Tyr44,Arg46,Ala79,Asp80，其中所述IL-17抗体或其抗原结合片段具有约100-200pM的KD，且其中所述IL-17抗体或其抗原结合片段具有约23-约35天的体内半衰期；和
e)IL-...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·姆珀福，H·理查德斯，G·里戈兹奥，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH