一种枸橼酸托法替布控释胶囊及其制备方法技术

本发明专利技术涉及药物控释制剂领域，针对枸橼酸托法替布普通制剂使用时血药浓度波动大的问题，提供一种枸橼酸托法替布控释胶囊，胶囊内容物包括速释微丸和缓释微丸，速释微丸与缓释微丸的比例为(1‑4):(6‑9)，速释微丸的填充剂包括微晶纤维素MCC、乳糖和润湿剂水，缓释微丸由丸芯包缓释衣而成。本发明专利技术还提供上述枸橼酸托法替布控释胶囊的制备方法。本发明专利技术将药物制成骨架型速释微丸与膜控型缓释微丸，按一定比例组合在一起，制成控释胶囊，经大鼠体内药动学试验表明，该控释胶囊与其原料药及其片剂相比，既起效迅速，又延长了药物作用时间，体内血药浓度更平稳，ACU更高，有效降低了血浓波动，利于降低药物毒副作用，提高治疗效果。

【技术实现步骤摘要】
一种枸橼酸托法替布控释胶囊及其制备方法
本专利技术涉及药物控释制剂领域，尤其是涉及一种枸橼酸托法替布控释胶囊及其制备方法。
技术介绍
枸橼酸托法替布，又名枸橼酸托法替尼，化学名3-[(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈枸橼酸盐。由辉瑞制药开发的枸橼酸托法替布片于2012年11月6日被美国食品和药物监督管理局(FDA)批准上市，用于对氨甲喋呤治疗反应不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎(RA)成人患者的治疗。托法替布以细胞内信号转导通路为靶点，直接作用于细胞因子网络核心部分，是治疗类风湿性关节炎的重要药物。2016年2月23日，美国FDA批准枸橼酸托法替布缓释片上市申请，适应证同其普通片。目前国内有超过40余家药企申报了枸橼酸托法替布片的仿制药。CN104622827A(中国专利申请号201510098064.4，华邦)公开了一种托法替布片剂及其制备方法，所述片剂选用了流动性、压缩成形性好的直压乳糖和微晶纤维素作为稀释剂和干粘合剂，并采用工艺简单的粉末直接压片法制备，工艺简单，省时节能，制备得到的托法替布片组合物质量可控，并确保了产品的稳定性，该文献方法的一个示例性片剂配方中包含：托法替布5份、直压乳糖40份、微晶纤维素50份、交联羧甲基纤维素纳2份、硬脂酸镁2份，该片剂采用粉末直接压片法制备。但是RA的治疗往往需长期用药，甚至终身用药，普通常释制剂及缓释制剂，非恒速释药，血药浓度波动大，副反应大，治疗效果较差。药物控释制剂可以克服这一缺点，但目前对枸橼酸托法替布控释制剂的研究较少。
技术实现思路
本专利技术为了克服枸橼酸托法替布普通制剂使用时血药浓度波动大，提供一种枸橼酸托法替布控释胶囊及其制备方法，将枸橼酸托法替布制成控释胶囊，并进行药动学研究，降低血浓波动和副反应，提高治疗效果，提高患者依从性。为了实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：一种枸橼酸托法替布控释胶囊，胶囊内容物包括速释微丸和缓释微丸，速释微丸与缓释微丸的质量比为(1-4):(6-9)，速释微丸包括填充剂微晶纤维素MCC、乳糖和润湿剂，缓释微丸由丸芯包缓释衣而成。作为优选，速释微丸与缓释微丸的质量比为1:9。作为优选，速释微丸还包括崩解剂羧甲基淀粉钠CMS-Na，润湿剂为水，速释微丸的处方和质量比为枸橼酸托法替布:MCC:乳糖:羧甲基淀粉钠CMS-Na:水＝(1-1.5):(5-19):(6-12):(0.2-1):(19-30)。作为进一步优选，速释微丸的处方和质量比为枸橼酸托法替布:MCC:乳糖:CMS-Na:水＝1.24:5.92:11.84:1.00:24.6。作为优选，缓释微丸的包衣材料选自乙基纤维素EC、EudragitRL和EudragitRLPO包衣中的一种，包衣增重7％-22％。作为进一步优选，缓释微丸的包衣材料为乙基纤维素EC，包衣增重7.33％。作为优选，缓释微丸的丸芯的处方和质量比为枸橼酸托法替布:MCC:水＝(8-12):(180-200):(210-230)。作为进一步优选，缓释微丸的丸芯的处方和质量比为枸橼酸托法替布:MCC:水＝10:190:220。作为优选，控释胶囊在水及pH1.0-7.5的缓冲液中释放度差异因子f1小于15，相似因子f2大于50。一种上述枸橼酸托法替布控释胶囊的制备方法，包括以下步骤：1)采用挤出-滚圆法制备速释微丸：按处方称取枸橼酸托法替布、填充剂和崩解剂，混合均匀，加润湿剂，混合制备湿软材，将湿软材加入挤出-滚圆微丸机，挤出、滚圆，制得湿微丸，干燥，取出过16-30目筛选丸，得速释微丸；2)制备缓释微丸：用步骤1)的挤出-滚圆法制备丸芯，对丸芯进行流化包衣，制备成缓释微丸；3)将速释微丸与缓释微丸按比例混合，填充胶囊，制备枸橼酸托法替布控释胶囊。作为优选，挤出-滚圆微丸机的操作参数为：气源压力0.1-0.2mpa，挤出频率40.00-60.00Hz、滚圆频率20.00-40.00Hz、滚圆时间2-4min，50-70℃干燥，取出过16-30目筛选丸。作为优选，所述包衣为EC包衣，制备方法为：取EC加入乙醇中，静置溶胀使其溶解，得EC包衣液，将丸芯置于流化床内，预热至25-35℃，喷包衣液包衣至包衣增重达规定要求，干燥。作为进一步优选，包衣参数为蠕动泵转速0.5rpm、风机频率33Hz、进风温度29℃、雾化压力0.5MPa。作为优选，枸橼酸托法替布控释胶囊的检测色谱条件为WatersSunFireC18色谱柱(4.6×150mm，5μm)；PhenomenexAJO-4287C18保护柱芯(4×3.0mm，5μm)；流动相为甲醇-水(40:60)；紫外检测器检测；检测波长289nm；体积流量1mL·min-1；柱温30℃；进样量20μL。因此，本专利技术具有如下有益效果：(1)选择微丸为胶囊内容物，与片剂相比，微丸具有以下优点：为多单元给药系统，口服胃肠道分布范围广，刺激性小，体内药动学个体差异小，生物利用度高；受消化道输送食物节律影响小，释药速率恒定性好；流动性好，产量大，适合于产业化生产；(2)本专利技术通过将药物制成骨架型速释微丸与膜控型缓释微丸，按一定比例组合在一起，制成控释胶囊，经大鼠体内药动学试验表明，该控释胶囊与其原料药及其片剂相比，既起效迅速，又延长了药物作用时间，体内血药浓度更平稳，ACU更高，有效降低了血浓波动，利于降低药物毒副作用，提高治疗效果；(3)本专利技术对制备的枸橼酸托法替布控释胶囊在胃肠道不同pH介质中释放度进行测定，并采用国际上通用的差异因子和相似因子分析，表明本控释胶囊释放不受介质pH的影响，在胃、肠中均可获得恒定释放，并通过体外释放与体内吸收的相关性分析，表明体内-体外相关性好，本试验建立的体外溶出度试验方法有可能预测其体内行为。附图说明图1是枸橼酸托法替布对照品溶液(A)、供试品溶液(B)、阴性对照液(C)的HPLC图；图2是实施例1制备的枸橼酸托法替布控释胶囊体外释放度曲线；图3是实施例1制备的枸橼酸托法替布控释胶囊在pH介质中的三维释放图；图4是血浆中枸橼酸托法替布分析物HPLC图；图5是大鼠口服给药后血药浓度-时间曲线(n＝6)；图6是枸橼酸托法替布控释胶囊体内外相关性曲线。具体实施方式下面通过具体实施例，对本专利技术的技术方案做进一步说明。本专利技术中，若非特指，所采用的原料和设备等均可从市场购得或是本领域常用的，实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。一、仪器Waterse2695高效液相色谱仪、2489UV/VisDetector，美国Waters公司；ZRC-8ST智能溶出度测定仪，上海黄海药检仪器有限公司；JW挤出-滚圆微丸机、DLP-MINI多功能流化造粒包衣机，常州市智阳机械设备有限公司；SQP型电子天平，赛多利斯科学仪器(北京)有限公司；TGL-16C高速离心机本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种枸橼酸托法替布控释胶囊，其特征在于，胶囊内容物包括速释微丸和缓释微丸，速释微丸与缓释微丸的质量比为(1-4):(6-9)，速释微丸包括填充剂微晶纤维素MCC、乳糖和润湿剂，缓释微丸由丸芯包缓释衣而成。/n

【技术特征摘要】
1.一种枸橼酸托法替布控释胶囊，其特征在于，胶囊内容物包括速释微丸和缓释微丸，速释微丸与缓释微丸的质量比为(1-4):(6-9)，速释微丸包括填充剂微晶纤维素MCC、乳糖和润湿剂，缓释微丸由丸芯包缓释衣而成。


2.根据权利要求1所述的一种枸橼酸托法替布控释胶囊，其特征在于，速释微丸还包括崩解剂羧甲基淀粉钠CMS-Na，润湿剂为水，速释微丸的处方及质量比为枸橼酸托法替布:MCC:乳糖:羧甲基淀粉钠CMS-Na:水＝(1-1.5):(5-19):(6-12):(0.2-1):(19-30)。


3.根据权利要求1所述的一种枸橼酸托法替布控释胶囊，其特征在于，缓释微丸的包衣材料选自乙基纤维素EC、EudragitRL和EudragitRLPO包衣中的一种，包衣增重7％-22％。


4.根据权利要求1或3所述的一种枸橼酸托法替布控释胶囊，其特征在于，缓释微丸的丸芯的处方及质量比为枸橼酸托法替布:MCC:水＝(8-12):(180-200):(210-230)。


5.根据权利要求2所述的一种枸橼酸托法替布控释胶囊，其特征在于，控释胶囊在水及pH1.0-7.5的缓冲液中释放度差异因子f1小于15，相似...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨群，张宇轩，张锴，李晓辉，
申请(专利权)人：绍兴文理学院元培学院，
类型：发明
国别省市：浙江;33