含氮杂环衍生物或其药学上可接受的盐和用途制造技术

本发明专利技术公开了含氮杂环衍生物或其药学上可接受的盐，所述含氮杂环衍生物的通式如式I所示；

【技术实现步骤摘要】
含氮杂环衍生物或其药学上可接受的盐和用途
本专利技术涉及化学医药领域。更具体地说，本专利技术涉及一种含氮杂环衍生物或其药学上可接受的盐和用途。
技术介绍
两面神激酶(JanusKinase，JAK)，包括JAK1,JAK2,JAK3和TYK2，属于细胞质蛋白激酶，与I型和II型细胞因子受体作用，通过信号传导及转录激活因子(STAT)完成多种生物学过程。其中，JAK3只被γ-链的细胞因子(IL-2，IL-4，IL-7，IL-9，IL-15和IL-21)激活，特定表达于T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤(NK)细胞、骨髓细胞和胸腺细胞，而且仅诱导JAK1与其进行二聚化(其他JAKs可相互二聚化或三聚化)，通过交互的酪氨酸磷酸化作用而活化；进而催化受体上的酪氨酸残基发生磷酸化修饰，与周围的氨基酸序列形成招募STAT蛋白的停泊位点和催化STAT蛋白发生磷酸化修饰，活化的STAT蛋白以二聚体的形式进入细胞核内与靶基因结合，调控基因的转录，参与白细胞的成熟和活化、细胞因子和免疫球蛋白的产生；淋巴细胞的生长发育、T淋巴细胞和NK细胞的分化、B淋巴细胞的切换等。因此，JAK3凭借其特定的组织分布和功能特点，成为自身免疫性疾病治疗的明星靶点。随着对JAK3靶点深入研究，其抑制剂的适应症也随之被不断挖掘，上市药物托伐替尼除了应用于临床治疗类风湿关节炎、银屑病炎节炎、溃疡性结肠炎和幼年特发性关节炎外，仍有多种适应症处于临床研究阶段，包括斑秃、克罗恩病、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮等。但截止目前，上市或临床在研的大部分JAK3抑制剂实为泛JAK抑制剂，它们广谱的JAK抑制作用带来了难以突破的安全性障碍。托伐替尼由红色安全警告增加至黑色安全警告；Decernotinib在类风湿关节炎的II/III期临床试验中引起中性粒细胞减少被终止研究；此外，在较高剂量下，泛JAK抑制剂还可带来严重感染和血脂异常等危险。因此，亟需开发选择性JAK3共价抑制剂，以更高效安全地服务于自身免疫性疾病的治疗。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供含氮杂环衍生物或其药学上可接受的盐、制备方法和用途，得到的含氮杂环衍生物可以有效地选择性地沉默JAK3，并拥有较高的用药安全性。为了实现根据本专利技术的这些目的和其它优点，根据本专利技术的一个方面，本专利技术提供了含氮杂环衍生物或其药学上可接受的盐，所述含氮杂环衍生物的通式如式I所示；其中，Z为C或N；R1选自苯基、取代苯基、杂环基、取代杂环基；X选自X1选自H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8卤素取代烷基、C3～C8环烷基，X2选自H、C1～C8烷基、C1～C8卤素取代烷基、C3～C8环烷基；R2选自R3选自C2～C8烯基、取代C2～C8烯基、C2～C8炔基、取代C2～C8炔基、卤素取代的C1～C8烷基、氰基取代C1～C8烷基、卤素取代C3～C8环烷基。进一步地，R1选自其中，R11包括H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8卤素取代烷基、C3～C8环烷基、苯氧基、-NO2、R12为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8卤素取代烷基、C3～C8环烷基、-NO2，n为0～2。根据本专利技术的另一个方面，本专利技术提供了含氮杂环衍生物或其药学上可接受的盐的用途，用于制备抑制JAK激酶的药物。根据本专利技术的另一个方面，本专利技术提供了含氮杂环衍生物或其药学上可接受的盐的用途，用于制备治疗移植排斥的药物。根据本专利技术的另一个方面，本专利技术提供了含氮杂环衍生物或其药学上可接受的盐的用途，用于制备治疗关节炎的药物。本专利技术至少包括以下有益效果：本专利技术的含氮杂环衍生物可以有效地选择性地沉默JAK3，并拥有较高的用药安全性(LD50>2g/kg)；在关节炎预实验模型ICR小鼠中呈现较托伐替尼更优的足肿胀缓解效果，以及在小鼠同种异体心脏移植模型中呈现出较优的抵抗免疫排斥的作用，大大延长小鼠生存期。本专利技术的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本专利技术的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。附图说明图1示出了A-1对小鼠同种异体心脏移植模型的生存期影响；图2和图3示出了角叉菜胶诱导ICR小鼠足肿胀及各化合物的治疗效果(n＝8)。具体实施方式下面对本专利技术做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。应当理解，本文所使用的诸如“具有”、“包含”以及“包括”术语并不排除一个或多个其它元件或其组合的存在或添加。本申请的实施例提供了含氮杂环衍生物或其药学上可接受的盐，药学上可接受的盐表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐，所述含氮杂环衍生物的通式如式I所示；其中，Z为C或N；R1选自苯基、取代苯基、杂环基、取代杂环基，如五元、六元N、O、S杂环基；X选自X1选自H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8卤素取代烷基、C3～C8环烷基，X2选自H、C1～C8烷基、C1～C8卤素取代烷基、C3～C8环烷基；R2选自R3选自C2～C8烯基、取代C2～C8烯基、C2～C8炔基、取代C2～C8炔基、卤素取代的C1～C8烷基、氰基取代C1～C8烷基、卤素取代C3～C8环烷基。在另一些实施例中，R1选自其中，R11包括H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8卤素取代烷基、C3～C8环烷基、苯氧基、-NO2、R12为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8卤素取代烷基、C3～C8环烷基、-NO2，n为0～2。在另一些实施例中，含氮杂环衍生物的结构式如表1。表1含氮杂环衍生物的结构式本申请的实施例还提供了含氮杂环衍生物或其药学上可接受的盐的用途，用于制备抑制JAK激酶的药物，优选地，药物包括上述各化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。本申请的实施例还提供了含氮杂环衍生物或其药学上可接受的盐的用途，用于制备治疗移植排斥的药物，优选地，药物包括上述各化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。本申请的实施例还提供了含氮杂环衍生物或其药学上可接受的盐的用途，用于制备治疗关节炎的药物，优选地，药物包括上述各化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。以下通过一些具体实施例进一步说明。实施例1：含氮杂环衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法。为方便后面对实例合成路线及方法的描述，现将所用原料或试剂的缩写制成下表。表2试剂及缩写室温下，往反应瓶加入原料1(1.0eq)和适量THF，再将NIS(1.2eq)少量多次地加入反应液中，继续搅拌至悬浮液变澄清，停止反应。旋干反应液，回收反应溶剂THF。加入分散浓缩残渣，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.含氮杂环衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述含氮杂环衍生物的通式如式I所示；/n

【技术特征摘要】
1.含氮杂环衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述含氮杂环衍生物的通式如式I所示；



其中，Z为C或N；
R1选自苯基、取代苯基、杂环基、取代杂环基；
X选自
X1选自H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8卤素取代烷基、C3～C8环烷基，X2选自H、C1～C8烷基、C1～C8卤素取代烷基、C3～C8环烷基；
R2选自R3选自C2～C8烯基、取代C2～C8烯基、C2～C8炔基、取代C2～C8炔基、卤素取代的C1～C8烷基、氰基取代C1～C8烷基、卤素取代C3～C8环烷基。


2.如权利要求1所述的含氮杂环衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1选自
其中，R11包括H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8卤素取代烷基、C3～C8环烷基、苯氧基、-NO2、
R12为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8卤素取代烷基、C3～C8环烷基、-NO2，n为0～2。


3.如权利要求1所述的含氮杂环衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当为时，所述含氮杂环衍生物的结构式选自：

【专利技术属性】
技术研发人员：何林洪，姚华良，黄怀征，
申请(专利权)人：广西医科大学，
类型：发明
国别省市：广西;45