一种PRMT5抑制剂及其应用制造技术

本发明专利技术提供一种新颖结构的具有PRMT5抑制剂活性的化合物，及其互变异构体、光学异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其具有的如式(I)所示如下结构。本发明专利技术化合物具有治疗癌症的医药用途，能显著抑制PRMT5活性且对MV4；11有较强的增殖抑制作用。11有较强的增殖抑制作用。11有较强的增殖抑制作用。

【技术实现步骤摘要】
一种PRMT5抑制剂及其应用


[0001]本专利技术涉及医药
，具体而言，涉及作为PRMT5抑制剂的新化合物以及所述化合物或药物组合物在制备药物中的用途。

技术介绍

[0002]蛋白质精氨酸甲基转移酶(protein arginine methyltransferase,PRMTs)是催化蛋白质精氨酸甲基化反应的酶，是一类S
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腺苷甲硫氨酸依赖性甲基转移酶，负责将来自于AdoMet的甲基转移到组蛋白或其他蛋白质的精氨酸残基末端的胍基氮原子上。PRMTs在蛋白质的甲基化中起着重要的作用，如参与可变剪切，转录后调节，RNA的加工，细胞增值，细胞分化，细胞凋亡和肿瘤形成等。PRMTs家族的成员，根据催化精氨酸甲基化方式的不同，可分为三类：PRMT1
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4、PRMT6、PRMT8属于Ⅰ型，催化的形式为单甲基和不对称双甲基；PRMT5和PRMT9属于Ⅱ型，其催化的形式为对称双甲基；PRMT7属于Ⅲ型，能够单甲基催化。
[0003]PRMTs的表达与人的多种疾病相关，尤其是癌症，例如，PRMT1，PRMT 2，PRMT 3，PRMT 4和PRMT 7在乳腺癌中过表达，PRMT1在肺癌和白血病中过表达，PRMT5在多种血液病及实体恶性肿瘤(胃癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、膀胱癌、皮肤癌、黑色素瘤、恶性胶质瘤、子宫颈癌和前列腺癌等)的发生中起重要作用，其表达水平与肿瘤的发生、发展及预后密切相关。PRMT6在膀胱癌和肺癌中高表达，PRMT9涉及淋巴瘤、黑色素瘤、睾丸癌和胰腺癌。PRMTs在肿瘤发生发展中的重要性越来越受到重视，其中，在PRMT1，PRMT 3，PRMT 4，PRMT 5和PRMT 6的这些特异性抑制剂中，PRMT1和PRMT5小分子抑制剂已进入临床阶段。
[0004]PRMT5首次是Pollack等在酵母双杂交研究中通过与Jak2(Janus tyrosine kinase 2)相结合的蛋白复合体中分离出来，所以也称为JBP1(jak
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binding protein 1)。PRMT5不仅可以调控基因转录和蛋白修饰的过程，而且在肿瘤细胞的生长过程中，具有调控细胞增殖、分化、凋亡的作用，是极具潜力的肿瘤治疗靶点。到目前为止，PRMT5抑制剂的研发均处于早期，进展最快的是GSK公司推出的GSK3326595处在I/II期临床，其适应症为骨髓增生异常综合征(MDS)、急性髓性白血病(AML)、实体瘤(包括乳腺癌，多形性成胶质细胞瘤(GBM)，肾细胞癌，膀胱癌)和非霍奇金淋巴瘤。由Janssen首次发布的JNJ
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64619178处在I期，其适应症主要为复发/难治B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)或晚期实体瘤。由Pfizer发布的PF
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06939999处在I期，其适应症主要为晚期或转移性非小细胞肺癌、头部和颈部鳞状细胞癌、食管癌、子宫内膜癌、宫颈癌和膀胱癌。由Prelude Therapeutics发布PRT
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543处在I期，适应症主要为晚期或转移性实体瘤。目前，PF
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06939999和PRT
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543还没有公布结构式。GSK3326595和JNJ
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64619178的结构式如下：
[0005][0006]除此之外，公开的PRMT5选择性抑制剂专利申请还包括WO2014100730、WO2016034671、WO2016034675、WO2016034673、WO2018167276、US2018298010、WO2018161922、WO2019002074、WO2019178368、WO2019110734、WO2019112719等，但是目前并未找到很好的PRMT5抑制剂可以作为上市药物。为了达到更好的肿瘤治疗效果的目的，更好的满足市场需求，我们设计合成了一系列的选择性PRMT5抑制剂。

技术实现思路

[0007]本专利技术提供一种本专利技术提供了一种新型结构的PRMT5抑制剂化合物。
[0008]本专利技术提供一种如式(I)所示化合物，及其互变异构体、光学异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其具有如下结构：
[0009][0010]其中，Y为：
[0011][0012]Z选自其中R
11
选自
‑
C1‑6烷基或
‑
H，
[0013]X选自下列连接片段：
[0014][0015]A环选自取代或未取代的C3‑
10
环烷基、取代或未取代的4
‑
10元杂环烷基、取代或未取代的饱和4
‑
12元桥环基、取代或未取代的饱和4
‑
12元杂桥环基、取代或未取代的饱和单螺环基、取代或未取代的饱和杂单螺环基、取代或未取代的饱和稠环基、取代或未取代的饱和杂稠环基；其中，与R9相连的N原子与嘧啶环相连；
[0016]所述饱和单螺环基和饱和杂单螺环基的环原子数选自3元/5元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元和5元/6元环，其中每个环的计数均包括了螺原子；
[0017]所述饱和稠环基和饱和杂稠环基选自5元/5元、5元/6元或6元/6元环，其中每个环的计数均包括了共用原子；
[0018]所述“取代”是指取代基各自独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、叠氮基、羰基、羧基、乙炔基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、5
‑
10元杂环烷基、C6‑
14
芳
基或5
‑
10元杂芳环基中的一个或多个；
[0019]所述R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9和R
10
每次出现时各自独立选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、羰基、叠氮基、氧代基、乙炔基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基氨基、C1‑6烷酯基、C1‑6烷基氨基、C1‑6酰胺基、C3‑
10
环烷基、C3‑
10
环烷基氨基、C3‑
10
环烷基酰胺基、C3‑
10
环氧烷基酰胺基、5
‑
10元杂环烷基、C6‑
14
芳基或5
‑
10元杂芳环基，其中，所述C3‑
10
环烷基、5
‑
10元杂环烷基、C6‑
14
芳基或5
‑
10元杂芳环基可独立地被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、硝基、C1‑6烷氧基或C1‑6烷基的取代基所取代；当R4、R5的其中一个为氧代基、时，则另外一个不存在；当R6、R7的其中一个为氧代基、时，则另外一个不存在；所述氧代基是指相同取代位的两个H被同一个O替代形成双键；
[0020]R3位于四氢异喹啉环的任意可取代位置，n为0本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式(I)所示化合物，及其互变异构体、光学异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其具有如下结构：其中，Y为：Z选自其中R
11
选自
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C1‑6烷基或
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H，X选自下列连接片段：A环选自取代或未取代的C3‑
10
环烷基、取代或未取代的4
‑
10元杂环烷基、取代或未取代的饱和4
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12元桥环基、取代或未取代的饱和4
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12元杂桥环基、取代或未取代的饱和单螺环基、取代或未取代的饱和杂单螺环基、取代或未取代的饱和稠环基、取代或未取代的饱和杂稠环基；其中，与R9相连的N原子与嘧啶环相连；所述饱和单螺环基和饱和杂单螺环基的环原子数选自3元/5元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元和5元/6元环，其中每个环的计数均包括了螺原子；所述饱和稠环基和饱和杂稠环基选自5元/5元、5元/6元或6元/6元环，其中每个环的计数均包括了共用原子；所述“取代”是指取代基各自独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、叠氮基、羰基、羧基、乙炔基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、5
‑
10元杂环烷基、C6‑
14
芳基或5
‑
10元杂芳环基中的一个或多个；所述R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9和R
10
每次出现时各自独立选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、羰基、叠氮基、氧代基、乙炔基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基氨基、C1‑6烷酯基、C1‑6烷基氨基、C1‑6酰胺基、C3‑
10
环烷基、C3‑
10
环烷基氨基、C3‑
10
环烷基酰胺基、C3‑
10
环氧烷基酰胺基、5
‑
10元杂环烷基、C6‑
14
芳基或5
‑
10元杂芳环基，其中，所述C3‑
10
环烷基、5
‑
10元杂环烷基、C6‑
14
芳基或5
‑
10元杂芳环基可独立地被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、硝基、C1‑6烷氧基或C1‑6烷基的取代基所取代；当R4、R5的其中一个为氧代基时，则另外一个不存在；当R6、R7的其中一个为氧代基时，则另外一个不存在；所述氧代基是指相同取代位的两个H被同一个O替代形成双键；R3位于四氢异喹啉环的任意可取代位置，n为0、1、2、3、4、5或6；所述R8独立选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、羰基、叠氮基、乙炔基、C1‑6烷基、
C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基氨基、C1‑6烷酯基、C1‑6烷基氨基、
‑
NR
12
R
13
、C1‑6酰胺基、C3‑
10
环烷基、C3‑
10
环烷基氨基、C3‑
10
环烷基酰胺基、C3‑
10
环氧烷基酰胺基、5
‑
10元杂环烷基、5
‑
10元杂环烷基氨基、C6‑
14
芳基、C6‑
14
芳基氨基、5
‑
10元杂芳环基、5
‑
10元杂芳环基氨基，其中，所述C3‑
10
环烷基、5
‑
10元杂环烷基、C6‑
14
芳基、5
‑
10元杂芳环基可独立地被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、硝基、C1‑6烷氧基或C1‑6烷基的取代基所取代；R
12
、R
13
各自独立地选自C1‑6烷基；其中，上述杂环烷基、杂芳环基、杂单螺环基、杂桥环基、杂稠环基中的杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个或3个。2.如权利要求1所述的化合物或其互变异构体、光学异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于具有如式(II)所示结构：3.如权利要求1所述的化合物或其互变异构体、光学异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于具有如式(III)所示...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵传武，杨金路，康杰琼，陈立谦，刘慧杰，魏苗苗，王佳，耿佳，
申请(专利权)人：石药集团中奇制药技术石家庄有限公司，
类型：发明
国别省市：