一种卢美哌隆中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种卢美哌隆中间体的制备方法，将(4aS,9bR)

【技术实现步骤摘要】
一种卢美哌隆中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于有机合成和原料药的制备
，涉及一种卢美哌隆中间体的制备方法，特别涉及一种用于治疗成人精神分裂药物卢美哌隆的关键中间体(6bR,10aS)
‑
2,3,6b,9,10,10a
‑
六氢
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡啶[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3
‑
脱]喹喔啉
‑
8(7H)羧酸乙酯的制备新方法。

技术介绍

[0002]卢美哌隆(Lumateperone)是一种用于治疗成人精神分裂的药物，由生物制药企业Intra
‑
Cellular Therapies研发，于2019年12月获美国食品药物监督管理局(FDA)批准上市，商品名Caplyta。卢美哌隆是精神分裂症治疗领域的首创新药，通过协同调节中枢5
‑
HT、DA及谷氨酸能系统发挥疗效。
[0003][0004]在卢美哌隆的化学合成中，(6bR,10aS)
‑
2,3,6b,9,10,10a
‑
六氢
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡啶[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3
‑
脱]喹喔啉
‑
8(7H)羧酸乙酯为其关键中间体，其化学结构式如式I中1所示。目前关于1的制备主要包括四种方法(如式II～V中所示)：
[0005][0006]方法一(WO 2000077022)的技术路线如式II所示。以3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1H)
‑
酮
(2)为原料，经亚硝酸钠氧化得到3，收率～70％；经锌粉还原、而后与4
‑
氧哌啶
‑1‑
羧酸乙酯关环得到4
‑
氨基
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1H)
‑
酮(4)，收率～50％；经NaBH3CN/TFA还原、再经碘甲烷甲基化，得到2,3,6b,9,10,10a
‑
六氢
‑3‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1H
‑
吡啶[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3
‑
脱]喹喔啉
‑
8(7H)羧酸乙酯(6)，2步总收率～70％，为两个异构体混合物；再经硼烷还原得到2,3,6b,9,10,10a
‑
六氢
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡啶[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3
‑
脱]喹喔啉
‑
8(7H)羧酸乙酯(7)，收率～90％；经KOH水解脱去乙氧甲酰保护基得到化合物8、与侧链4
‑
氯
‑4’‑
氟苯丁酮对接得到卢美哌隆的异构体混合物，2步总收率～60％；最后经手性制备液相分离得到卢美哌隆，分离收率30～40％。该路线部分步骤需要柱层析纯化，同时其投料量较小，且在最后一步采用手性制备液相分离得到卢美哌隆，成本较高，不适合放大制备。
[0007][0008]方法二(WO 2008112280)的技术路线如式III所示。选取2
‑
溴苯肼盐酸盐与4
‑
哌啶酮盐酸盐一水合物为原料来制备6
‑
溴
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
1H
‑
吡啶并[4,3
‑
b]吲哚盐酸盐(10)，收率76％；经Et3SiH/TFA体系还原双键，得到6
‑
溴
‑
2,3,4,4a,5,9b
‑
六氢
‑
1H
‑
吡啶并[4,3
‑
b]吲哚(11)，收率83％；与S
‑
扁桃酸成盐，甲醇/甲叔醚体系重结晶拆分得到(4aS,9bR)
‑6‑
溴
‑
2,3,4,4a,5,9b
‑
六氢
‑
1H
‑
吡啶并[4,3
‑
b]吲哚(S)
‑
(+)
‑
扁桃酸盐(12)，收率33％，光学纯度>99％；化合物12与氯甲酸乙酯、碳酸钠反应得到(4aS,9bR)
‑6‑
溴
‑
1,3,4,4a,5,9b
‑
六氢
‑
2H
‑
吡啶并[4,3
‑
b]吲哚
‑2‑
羧酸乙酯(13)，收率78％；后续可经由2类方法制备得到(6bR,10aS)
‑
2,3,6b,9,10,10a
‑
六氢
‑3‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1H
‑
吡啶[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3
‑
脱]喹喔啉
‑
8(7H)羧酸乙酯(16)：(1)化合物13与2
‑
氯乙酰胺反应、CuI催化分子内环合得到化合物15，2步收率95％、液相纯度83％；再经碘甲烷甲基化得到16，收率未报道；(2)化合物13与2
‑
氯
‑
N
‑
甲基乙酰胺反应、CuI催化分子内环合得到化合物16，2步收率70％，需柱层析
纯化；化合物16经BH3‑
THF还原得到(6bR,10aS)
‑
2,3,6b,9,10,10a
‑
六氢
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡啶[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3
‑
脱]喹喔啉
‑
8(7H)羧酸乙酯(1)，收率109％，纯度89％，纯化方法未报到。该路线将拆分操作放在前面的步骤，原子更经济，具有明显优势；但其后续关环制备化合物16时，虽然开发了2种方法，但部分步骤需要柱层析纯化、收率报道的也不确切；制备化合物1采用硼烷还原，硼烷用量较大，淬灭时放热放气，不便于放大制备。
[0009][0010]方法三(J Med Chem,2014,57,2670
‑
82)的技术路线如式IV所示。在方法二路线基础上作了一些改变，主要是采用了一种新的方法来制备化合物2
‑
氧代
‑
1H
‑
吡啶[3',4':4,5]吡咯并喹喔啉羧酸乙酯(21)。化合物11(混悬体结构)经氯甲酸乙酯保护后，与二苯甲酮亚胺经钯催化偶联得到化合物18，收率90％；再与溴乙酸乙酯反应本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种卢美哌隆中间体的制备方法，所述卢美哌隆中间体为(6bR,10aS)
‑
2,3,6b,9,10,10a
‑
六氢
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡啶[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3
‑
脱]喹喔啉
‑
8(7H)羧酸乙酯，其特征在于，将(4aS,9bR)
‑6‑
溴
‑
1,3,4,4a,5,9b
‑‑
六氢
‑
2H
‑
吡啶并[4,3
‑
b]吲哚
‑2‑
羧酸乙酯与2
‑
氯
‑
N
‑
甲基乙胺盐酸盐反应，以碳酸钾为碱、碘化亚铜为催化剂，经一锅法制得卢美哌隆中间体(6bR,10aS)
‑
2,3,6b,9,10,10a
‑
六氢
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡啶[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3
‑
脱]喹喔啉
‑
8(7H)羧酸乙酯。2.根据权利要求1所述的一种卢美哌隆中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)2
‑
溴苯肼盐酸盐与4
‑
哌啶酮盐酸盐一水合物在乙醇中在70～78℃下回流反应6h制得6
‑
溴
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
1H
‑
吡啶并[4,3
‑
b]吲哚盐酸盐；(2)6
‑
溴
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
1H
‑
吡啶并[4,3
‑
b]吲哚盐酸盐经TFA/Et3SiH还原制得6
‑
溴
‑
2,3,4,4a,5,9b
‑
六氢
‑
1H
‑
吡啶并[4,3
‑
b]吲哚；(3)6
‑
溴
‑
2,3,4,4a,5,9b
‑
六氢
‑
1H
‑
吡啶并[4,3
‑
b]吲哚经(S)
‑
(+)
‑
扁桃酸成盐拆分，乙醇为溶剂，制得(4aS,9bR)
‑6‑
溴
‑
2,3,4,4a,5,9b
‑
六氢
‑
1H
‑
吡啶并[4,3
‑
b]吲哚(S)
‑
(+)
‑
扁桃酸盐；(4)以碳酸钠为缚酸剂，(4aS,9bR)
‑6‑
溴
‑
2,3,4,4a,5,9b
‑
六氢
‑
1H
‑
吡啶并[4,3
‑
b]吲哚(S)
‑
(+)
‑
扁桃酸盐与氯甲酸乙酯反应制得(4aS,9bR)
‑6‑
溴
‑
1,3,4,4a,5,9b
‑‑
六氢
‑
2H
‑
吡啶并[4,3
‑
b]吲哚
‑2‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐家邓，王小梅，茆勇军，孙聪，
申请(专利权)人：上海法默生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：