一种用于婴幼儿狭窄血管可吸收血管支架涂层的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种用于婴幼儿狭窄血管的可吸收血管支架涂层的载药胶束的制备方法，包括以下步骤：S1：将待包封药物溶解在适量乳化剂中，然后加入壳聚糖

【技术实现步骤摘要】
一种用于婴幼儿狭窄血管可吸收血管支架涂层的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药
，具体涉及一种用于婴幼儿狭窄血管可吸收血管支架涂层的制备方法。

技术介绍

[0002]经皮植入血管支架相较于人工血管置换及单纯球囊扩张血管具有创伤性小、疗效佳的优势。多数专家学者都认为可吸收支架在儿童血管狭窄性病变中的应用具有较高的临床研究价值，且其能够克服永久性金属支架植入后小儿在长大以后支架段血管相对狭窄、需反复扩张及致栓性等诸多严重问题，而这些问题治疗难度极高。目前可吸收支架研究在国内外已广泛开展，而针对婴幼儿血管狭窄性疾病设计的可吸收支架尚缺乏。
[0003]应用于生物可吸收支架的材料多为高分子多聚物，包括聚左旋乳酸(poly L
‑
lactic acid,PLLA)，聚乙交酯(Polyglycolide,PGA)，聚乙丙交酯(poly lactic
‑
glycolic acid，PLGA)，聚对二氧环己酮(Poly[para
‑
dioxanone],PPDO)，聚己内酯(PCL)等，这些材料具有不同的降解时间，制作成血管支架时具有不同的机械强度以适应不同的血管支撑要求，降解产物安全无毒性可以随细胞代谢排出体外。制备方法上，多是先把可降解聚合物通过熔融纺丝或溶液铸膜切割成支架基材纤维，再在模具上缠绕成设计的支架形状，加热固化成型。
[0004]综合国内外研究分析，多聚物可吸收支架多适用于成年人冠状动脉等小血管直径(血管直径3
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5mm)，降解周期较长多为2
‑
3年，制备方法复杂生产成本高；且可吸收支架径向支撑性能要低于传统的金属支架，不能适应于儿童使用。例如，现有技术(CN108066048B)公开了：制备热粘合复合结构可降解管腔支架，通过制备热粘合PPDO/PCL皮芯结构编织纱并将其与PPDO单丝交叉编织组成支架预成型体，热黏合编织纱限制了编织结构中部分交织点的滑移和转动从而提高支架的机械性能，再经过热定型处理，得到结构稳定的PPDO/PCL编织自增强型血管支架。这种支架在体内4月内能维持较好的血管支撑作用，12月大部分支架杆完全降解与血管壁融合，支架降解适配儿童血管生长发育需求。然而，支架降解中期(4
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6月)生物相容性欠佳，支架炎症反应及平滑肌细胞增殖被认为是聚合物支架管腔再狭窄的主要因素，会诱发血栓形成及不良血管事件，引起支架疗效欠佳。故提供初始体积小(长度和直径符合要求)、支架的支撑力至少需要维持3～6个月以完成血管修复，支架完全降解时间在6
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12月以适应儿童血管发育速率以及具有良好的生物相容性的血管支架是本领域亟待解决的问题。

技术实现思路

[0005]为克服现有技术中的缺陷，本专利技术设计并构建适用于婴幼儿狭窄血管的可吸收血管支架的载药复合涂层，以调控可吸收血管支架生物相容性：提供了一种新的药物释放途径，可在支架降解早期不影响受损血管的再内皮化，在降解中期释放药物发挥抗炎、抗增殖作用；涂层材料在释放药物后能生物降解，不增加晚期血栓形成的发生率，最终达到支架整
体完全可生物降解的技术效果。
[0006]本专利技术通过如下技术方案实现：
[0007]本专利技术的第一方面提供了一种用于婴幼儿狭窄血管的可吸收血管支架涂层的聚合物载药胶束溶液的制备方法，包括以下步骤：
[0008]S1：将待包封药物溶解在适量乳化剂中，然后加入壳聚糖
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聚对二氧环己酮两亲性嵌段共聚物(即Chitosan
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b
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PPDO共聚物)充分混匀配成药物
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共聚物溶液，其中，所述待包封药物与Chitosan
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b
‑
PPDO共聚物的质量比10:20～60；优选的，所述，所述待包封药物与Chitosan
‑
b
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PPDO共聚物的质量比10:25；
[0009]S2：将S1所得的药物
‑
共聚物溶液逐滴至预先配制好的乳化剂水溶液中，并持续搅拌12～36h，直到形成稳定的载药胶束溶液，其中，所述乳化剂水溶液中乳化剂：水的质量比为1：0.5～2，且所述药物
‑
共聚物溶液占所述乳化剂水溶液质量的2～10％；优选的，所述持续搅拌时间为24h；优选的，所述药物
‑
共聚物溶液占所述乳化剂水溶液质量的3.5％；优选的，所述乳化剂水溶液中乳化剂：水的质量比为1：1；
[0010]S3：将S2所得载药胶束溶液经减压蒸发去除乳化剂后再搅拌2～4小时，产物依次经离心分离获得上清液、上清液再经过滤获得滤液、滤液再经过透析，以至完全除去未包封的共聚物以及残留的乳化剂，即得所述聚合物载药胶束溶液；优选的，所述搅拌时间为3h；
[0011]本专利技术的第二方面提供了一种用于婴幼儿狭窄血管的可吸收血管支架涂层聚合物空白胶束溶液的制备方法，包括以下步骤：
[0012]S1
’
：将Chitosan
‑
b
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PPDO共聚物溶解在少量乳化剂中配成共聚物溶液，然后逐滴滴至预先配制好的乳化剂水溶液中，并持续搅拌12～36h，直到形成稳定的胶束溶液，其中，所述乳化剂水溶液中乳化剂：水的质量比为1：0.5～2，且所述共聚物溶液占所述乳化剂水溶液质量的2～10％；优选的，所述持续搅拌时间为24h；优选的，共聚物溶液占所述乳化剂水溶液质量的3.5％；优选的，所述乳化剂水溶液中乳化剂：水的质量比为1：1；
[0013]S2
’
：将S2所得载药胶束溶液经减压蒸发去除乳化剂后再搅拌2～4小时，产物依次经离心分离获得上清液、上清液再经过滤获得滤液、滤液再经过透析，以至完全除去未包封的共聚物以及残留的乳化剂，即得所述聚合物载药胶束溶液；优选的，所述搅拌时间为3h；
[0014]进一步的，S1中，所述药物为抗平滑肌细胞增殖药物和/或抗炎药物；
[0015]更进一步的，所述抗平滑肌细胞增殖药物为雷帕霉素；
[0016]更进一步的，所述抗炎药物为布洛芬；
[0017]进一步的，S1和S1
’
中，所述壳聚糖
‑
聚对二氧环己酮两亲性嵌段共聚物(即Chitosan
‑
b
‑
PPDO共聚物)如式Ⅰ所示，
[0018][0019]其中，R为H或OCH3；n1和n2均为正整数且n1：n2为1：10～20；
[0020]更进一步的，所述壳聚糖
‑
b
‑
聚对二氧环己酮(PPDO)两亲性嵌段共聚物的制备方
法包括如下步骤：
[0021][0022]其中，R为H或OCH3，n1和n2均为正整数且n1：n2为1：10～20；
[0023]进一步的，上述步骤中，所述乳化剂为丙酮、二氯甲烷或氯仿：
[0024]进一步本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于婴幼儿狭窄血管可吸收血管支架涂层的聚合物载药胶束溶液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1：将待包封药物溶解在适量乳化剂中，然后加入壳聚糖
‑
聚对二氧环己酮两亲性嵌段共聚物(即Chitosan
‑
b
‑
PPDO共聚物)充分混匀配成药物
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共聚物溶液，其中，所述待包封药物与Chitosan
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b
‑
PPDO共聚物的质量比10:20～60；优选的，所述，所述待包封药物与Chitosan
‑
b
‑
PPDO共聚物的质量比10:25；S2：将S1所得的药物
‑
共聚物溶液逐滴至预先配制好的乳化剂水溶液中，并持续搅拌12～36h，直到形成稳定的载药胶束溶液，其中，所述乳化剂水溶液中乳化剂：水的质量比为1：0.5～2，且所述药物
‑
共聚物溶液占所述乳化剂水溶液质量的2～10％；优选的，所述持续搅拌时间为24h；优选的，药物
‑
共聚物溶液占所述乳化剂水溶液质量的3.5％；优选的，所述乳化剂水溶液中乳化剂：水的质量比为1：1；S3：将S2所述胶束溶液经减压蒸发去除乳化剂后再搅拌2～4小时，产物依次经离心分离获得上清液、上清液再经过滤获得滤液、滤液再经过透析，以至完全除去未包封的共聚物以及残留的乳化剂，即得所述聚合物载药胶束溶液；优选的，所述搅拌时间为3h。2.一种用于婴幼儿狭窄血管可吸收血管支架涂层的聚合物空白胶束溶液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1
’
：将壳聚糖
‑
聚对二氧环己酮两亲性嵌段共聚物溶解在少量乳化剂中配成共聚物溶液，然后逐滴滴至预先配制好的乳化剂水溶液中，并持续搅拌12～36h，直到形成稳定的胶束溶液，其中，所述乳化剂水溶液中乳化剂：水的质量比为1：0.5～2，且所述共聚物溶液占所述乳化剂水溶液质量的2～10％；优选的，所述持续搅拌时间为24h；优选的，共聚物溶液占所述乳化剂水溶液质量的3.5％；优选的，所述乳化剂水溶液中乳化剂：水的质量比为1：1；S2
’
：将S1所述胶束溶液经减压蒸发去除乳化剂后再搅拌2～4小时，产物依次经离心分离获得上清液，上清液再经过滤获得滤液，滤液再经过透析，以至完全除去未绑定的共聚物和残留的乳化剂，即得；优选的，所述搅拌时间为3h。3.根据权利要求1所述的用于婴幼儿狭窄血管的可吸收血管支架涂层的聚合物载药胶束溶液的制备方法，其特征在于，S1中，所述药物为抗平滑肌细胞增殖药物和/或抗炎药物。4.根据权利要求3所述的用于婴幼儿狭窄血管的可吸收血管支架涂层的聚合物载药胶束溶液的制备方法，其特征在于，所述抗平滑肌细胞增殖药物为雷帕霉素。5.根据权利要求3所述的用于婴幼儿狭窄血管的可吸收血管支架涂层的聚合物载药胶束溶液的制备方法，其特征在于，所述抗炎药物为布洛芬。6.根据权利要求1所述的用于婴幼儿狭窄血管可吸收血管支架涂层的聚合物载药胶束溶液的制备方法或权利要求2所述的用于婴幼儿狭窄血管的可吸收血管支架涂层的聚合物空白胶束溶液的制备方法，其特征在于，S1和S1
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中，所述壳聚糖
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聚对二氧环己酮(PPDO)两亲性嵌段共聚物如式Ⅰ所示，
其中，R为H或OCH3；n1和n2均为正整数且n1：n2为1：10～20。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述壳聚糖
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b
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聚对二氧环己酮(PPDO)两亲性嵌段共聚物的制备方法包括如下步骤：其中，R为H或OCH3，n1和n2均为正整数且n1：n2为1：10～20。8.根据权利要求1所述用于婴幼儿狭窄血管可吸收血管支架涂层的聚合物载药胶束溶液的制备方法或权利要求2所述用于婴幼儿狭窄血管可吸收血管支架涂层的聚合物空白胶束溶液的制备方法，其特征在于，所述乳化剂为丙酮、二氯甲烷或氯仿。9.根据权利要求1所述的用于婴幼儿狭窄血管的可吸收血管支架涂层的聚合物载药胶束溶液的制备方法或权利要求2所述的用于婴幼儿狭窄血管的可吸收血管支架涂层的聚合物空白胶束溶液的制备方法，其特征在于，S3和S2
’
中，所述减压蒸发的温度为160～170℃，且所述减压蒸发的压力为1～3mmHg；优选的，S3和S2
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中，所述减压蒸发的温度为165℃，且所述减压蒸发的压力为2mmHg。10.根据权利要求1所述用于婴幼儿狭窄血管可...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙锟，孙晶，陈笋，白凯，鲁亚南，王璐，王富军，赵帆，黄继红，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院附属新华医院，
类型：发明
国别省市：