一种用于口腔组织再生的可注射的水性植入物制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种用于口腔组织再生的可注射的水性植入物制剂，其中，所述可注射的水性植入物制剂通过锥形系统和18号规格(内径0.838mm)25.4mm长的套管以不超过60N的力能够挤出，所述可注射的水性植入物制剂包含用无菌水或无菌等渗盐水溶液再水化并均匀混合的25w/w％至45w/w％的干式植入物组合物，所述干式植入物组合物基本上由尺寸为50μm至200μm的来自天然骨的纳米晶体羟基磷灰石颗粒与通过0.5mm筛的天然交联的纤维状胶原蛋白材料的碎片的混合物组成，从而所述纳米晶体羟基磷灰石与胶原蛋白的重量比为1.8至4.5。石与胶原蛋白的重量比为1.8至4.5。石与胶原蛋白的重量比为1.8至4.5。

【技术实现步骤摘要】
一种用于口腔组织再生的可注射的水性植入物制剂
[0001]本申请是分案申请，其原申请的国际申请号为PCT/EP2018/085018，中国国家申请号为201880080519.1，申请日为2018年12月14日，专利技术名称为“干式植入物组合物和可注射的水性植入物制剂”。

技术介绍

[0002]本专利技术涉及一种新型干式植入物组合物，其用于制备新型可注射的水性植入物制剂，该制剂可用于组织再生，特别是口腔组织再生，特别是在牙槽骨、根牙骨质(root cementum)或牙周膜(PDL)的再生中，其易于通过锥形系统和18号规格套管注入牙周袋，以及涉及使用该干式植入物组合物制备的新型可注射的水性植入物制剂，用于制备所述新型可注射的水性植入物制剂的方法和试剂盒。
[0003]牙周疾病的风险因素很多，诸如口腔卫生差、吸烟、糖尿病、肥胖、遗传倾向、年龄和社会经济状况，这些因素会促进细菌的积累，生物膜的形成和牙龈沟的感染，从而导致牙龈感染的形成或牙龈炎。如果不及时治疗，炎症会沿着牙根发展，并引起PDL和周围的牙槽骨的破坏，这被称为牙周炎。随着牙周疾病的发展，在牙齿和软组织之间会逐渐形成小窝，并不断增长，直到牙齿失去稳定性并可能脱落。牙周疾病的临床症状是软组织发炎，(组织)探查出血，可能伴有化脓和牙槽骨的放射照相损失。牙医可以使用探针测量牙周袋的深度(即软组织或骨骼与牙齿之间的深度)来确定牙周疾病的存在和程度，这指的是临床(牙齿)附着的丧失。
[0004]引导组织再生(GTR)是一种广泛用于治疗牙周结构损失的外科手术。在此过程中，牙周医师可通过切开软组织以提起皮瓣而接近患病的牙根和周围的骨头。下一步是使用合适的手动器械、超声波或激光设备对患病的骨头、软组织和根部表面进行清创，其中去除患病的组织，并剔除和刨平根表面。清创后，较大的骨缺损将被骨再生材料填充。引导的组织再生屏障(如EP
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1676592中描述的，可从Geistlich Pharma AG购买的Geistlich Bio
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)被置于骨再生材料上较深的骨缺损中。牙周医师通过适当的缝合线关闭皮瓣。然后，重新形成骨与齿之间的牙龈、上皮附着、骨和牙周附着。尽管此方法有效，但在牙龈上切开会导致患者不适、疼痛、肿胀、牙龈退缩、牙齿敏感、愈合时间长并增加了再次感染的可能性。
[0005]许多天然和合成材料及组合物已被用作骨缺损部位的骨再生材料。
[0006]Geistlich Bio
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是一种众所周知的天然骨传导性骨替代材料，可促进牙周骨缺损中的骨骼生长，可从Geistlich Pharma AG购买。该材料是通过美国专利号5,167,961和5,417,975中所述的方法由天然骨制成的，该方法能够保留天然骨的小梁结构和纳米晶体结构，从而获得出色的骨传导性基质，该基质未被吸收或吸收得非常缓慢。
[0007]为了减少与牙龈中的切口相关的上述缺点，需要一种可注射的植入物制剂。
[0008]为了方便患者将其注射到牙周袋中并使用注射器方便地手动注射，可注射的水性植入物制剂应可通过直径不大于18号规格(内径0.838mm)的套管或针头的套管挤出，优选用不超过60N的力挤出。
[0009]为了最佳的口腔组织再生，特别是用于牙槽骨、根牙骨质或牙周膜的再生，期望的是，注入的植入物制剂提供羟基磷灰石和胶原的基质，其接近发生这种再生的天然体内环境。
[0010]与合成(非生物)羟基磷灰石或陶瓷相比，源自天然骨的羟基磷灰石更接近发生再生的自然体内环境。
[0011]与通过研磨合成的羟基磷灰石或陶瓷获得的圆形颗粒相比，通过研磨来自天然骨的羟基磷灰石获得的颗粒具有更不规则和纵向的形状：因此，它们存在堵塞18号规格套管的更高风险。参见图5，其在左侧代表来自天然骨的纳米晶体羟基磷灰石颗粒的扫描电子显微照片(SEM)，在右侧代表合成的β
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TCP颗粒的SEM。因此，含有合成羟基磷灰石或陶瓷颗粒的制剂通过套管挤出的结果仅部分预测了含有来自天然骨的羟基磷灰石颗粒的类似制剂的挤出。
[0012]人类天然骨骼的一个重要特征是羟基磷灰石晶体的形态和非常小的尺寸(纳米尺寸)，这对于人类骨骼矿物质而言是：六角形空间群P63/m，约为30nm至50nm长(c轴：[0,0,1])和14nm至25nm长(a和b轴：[1,0,0]和[0,1,0])。参见Weiner，S等，1992，FASEB，6：879
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885。为了更接近发生再生的自然环境，因此期望使用来自天然骨的纳米晶体羟基磷灰石颗粒，优选的是其晶体的形态和大小接近于人类天然骨骼的的形态和大小。
[0013]US2012/0107401描述了可流动的可植入的骨传导性基质，其包含0.1mm至2mm的陶瓷的矿物质颗粒(如合成的羟基磷灰石和β
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TCP或来自天然骨的羟基磷灰石)，可为人或动物来源的可溶性胶原或不溶性胶原的胶原，以及包括他汀类药物的治疗剂的混合物。那些可流动的可植入的骨传导性基质被教导适合用作可以注射，喷洒或滴注到靶组织部位的油灰或凝胶。陶瓷与胶原的重量比被教导为0.15至22.5(权利要求4)或1.5至11.5(权利要求5)，公开的陶瓷与胶原的唯一特定比例为5和4.83(权利要求2和[0089]，[0090])。
[0014]美国专利号7,322,825公开了一种通过将组合物注射到牙周袋中来治疗牙周疾病的方法，该组合物是细磨的尺寸为50μm至400μm的微晶羟基磷灰石骨颗粒与直径小于1mm的“游离胶原蛋白”颗粒的混合物，那些“游离胶原蛋白”颗粒被教导为非交联的胶原蛋白小原纤维或者含有原纤维胶原蛋白和可选地生理相容性增稠剂的凝胶。在通过施加热量(例如通过微波辐照)额外注入能量之后，该混合物仅具有足够低的粘度以通过18号规格(内径0.838mm)针头。根据该专利，交联的胶原蛋白(如Avitene或Collastat)不能切成足够小的碎片以穿过18号规格针头。对于具体描述的组合物，羟基磷灰石与胶原的重量比为0.5至1.5。
[0015]美国专利号7
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825的牙周疾病治疗方法尚未得到广泛应用。诸如“游离胶原蛋白”等非交联胶原蛋白与天然的体内环境相距甚远，天然的体内环境对于口腔组织再生，特别是对于牙槽骨、根牙骨质或牙周膜的再生而言是理想的。
[0016]美国专利号5'352'715公开了一种用于软组织和硬组织修复和增强的可注射陶瓷制剂，其在可药学上可接受的流体载体中包含胶原蛋白和磷酸钙陶瓷颗粒，其中磷酸钙陶瓷颗粒的尺寸为50μm至250μm，磷酸盐陶瓷颗粒与胶原蛋白的重量比为1/19至1/1，优选为1/4至1/2。根据该专利的教导，磷酸钙陶瓷颗粒优选是非生物(合成)来源的烧结陶瓷颗粒，并且胶原蛋白基本上没有交联，即，缺乏端肽，优选的胶原蛋白是纯化的无端肽的重组胶原蛋白。该可注射陶瓷配方可通过20号(内径0.603mm)的针头。
[0017]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于口腔组织再生的可注射的水性植入物制剂，其中，所述可注射的水性植入物制剂通过锥形系统和18号规格(内径0.838mm)25.4mm长的套管以不超过60N的力能够挤出，所述可注射的水性植入物制剂包含用无菌水或无菌等渗盐水溶液再水化并均匀混合的25w/w％至45w/w％的干式植入物组合物，所述干式植入物组合物基本上由尺寸为50μm至200μm的来自天然骨的纳米晶体羟基磷灰石颗粒与通过0.5mm筛的天然交联的纤维状胶原蛋白材料的碎片的混合物组成，从而所述纳米晶体羟基磷灰石与胶原蛋白的重量比为1.8至4.5。2.如权利要求1所述的可注射的水性植入物制剂，其中，所述可注射的水性植入物制剂通过锥形系统和18号规格(内径0.838mm)25.4mm长的套管以不超过40N的力能够挤出，所述可注射的水性植入物制剂包含用无菌水或无菌等渗盐水溶液再水化并均匀混合的30w/w％至40w/w％的干式植入物组合物，所述干式植入物组合物基本上由尺寸为50μm至200μm的来自天然骨的纳米晶体羟基磷灰石颗粒与通过0.5mm筛的天然交联的纤维状胶原蛋白材料的碎片的混合物组成，从而所述纳米晶体羟基磷灰石与胶原蛋白的重量比为1.8至4.5。3.如权利要求1或2所述的可注射的水性植入物制剂，其中，所述纳米晶体羟基磷灰石与胶原蛋白的重量比为2.5至4.2。4.如权利要求1或2所述的可注射的水性植入物制剂，其中，所述纳米晶体羟基磷灰石与胶原蛋白的重量比为2.0至4.0。5.如前述权利要求中任一项所述的可注射的水性植入物制剂，其中，所述纳米晶体羟基磷灰石的尺寸为100μm至180μm。6.如前述权利要求中任一项所述的可注射的水性植入物制剂，其中，所述干式植入物组合物已通过γ射线或X射线辐照进行灭菌。7.如前述权利要求中任一项所述的可注射的水性植入物制剂，其中，在所述干式植入物组合物中，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：盖斯特里希医药公司，
类型：发明
国别省市：