一种含吲哚骨架的稠环化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种含吲哚骨架的稠环化合物的制备方法，在钯催化剂、配体、添加剂和碱金属碳酸盐的作用下发生分子内Heck反应，利用原位生成的σ

【技术实现步骤摘要】
一种含吲哚骨架的稠环化合物的制备方法


[0001]本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种含吲哚骨架的稠环化合物的制备方法。

技术介绍

[0002]含氮稠杂环化合物，指的是由含氮杂环与苯环或杂环稠合在一起的多环有机化合物，该类化合物具有毒性低和内吸收性高的特殊理化性质以及独特的生物活性等特点，可以作为药物分子、农药和材料的中间体。另一方面，含氮稠杂环化合物还能够方便地引入各种功能基团，对化学结构进行修饰，在天然产物的全合成、新型药物分子的研发等领域有广泛应用。
[0003]含吲哚骨架的稠环化合物是非常重要的组成部分，许多吲哚类生物碱(如长春碱，长春瑞滨、长春新碱、长春质碱、Paullones,、Catharanthine、Ibogaine等)都具有类似结构，这类生物碱在治疗肿瘤方面具有重要的作用(Sears,J.E.；Boger,D.L.Acc.Chem.Res.2015,48,653
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662.)。此外，某些丁酰胆碱酯酶(BChE)选择性抑制剂也是含吲哚骨架的稠环化合物(吲哚并七元环)，该类化合物在对于研究BChE在阿尔茨海默病(AD)晚期的作用机制和开发具有治疗阿尔茨海默病潜力的功能药物方面发挥了重要作用(Purgatorio,R.；Candia de,M.；Catto,M.；Carrieri,A.；Altomare,C.D.Eur.J.Med.Chem.2019,77,414
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424.)。该类具有应用价值的含吲哚骨架的稠环化合物结构如下：
[0004][0005]但是现有技术中关于该类含吲哚骨架的稠环化合物的构建方法比较有限，目前报道的合成方法大多是利用1,3
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环己二酮和苯肼经过多步反应制得(De Candia,M.,Zaetta,G.,Denora,N.,Tricarico,D.；Majellaro,M.；Cellamare,S.；Altomare,C.D.Eur.J.Med.Chem.2017,125,288
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298.)，操作繁琐，产物损耗多，底物适用性也较窄，限制了含吲哚骨架的稠环化合物的多样合成。因此急待开发简单、高效，且底物兼容性良好的方法，一步合成含吲哚骨架的稠环化合物。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是提供一种含吲哚骨架的稠环化合物的制备方法，通过含有吲哚骨架的N
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二取代烯烃发生Heck环化，生成σ
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烷基钯中间体，随后进一步进行串联反应构建含吲哚骨架的稠环化合物，以克服现有技术的上述缺陷。
[0007]本专利技术含吲哚骨架的稠环化合物的制备方法，包括如下步骤：
[0008]在氩气气氛下，以含有吲哚骨架的N
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二取代烯烃即式I化合物作为反应底物，将式I化合物、钯催化剂、配体和碱金属碳酸盐以及添加剂水加入到有机溶剂中，在100℃
‑
120℃下反应12h
‑
24h，薄层色谱点板确定反应终点，然后经过柱层析分离(洗脱液为石油醚:乙酸乙酯＝4:1，v/v)获得相应的含吲哚骨架的稠环化合物II。
[0009]其中式I化合物与钯催化剂的摩尔比为10:1，钯催化剂与配体的摩尔比为1:2，式I化合物与碱金属碳酸盐的摩尔比为1:3，式I类化合物与水的摩尔比为1:7。
[0010]本专利技术反应路线如下所示：
[0011][0012]取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9分别独立地选自氢、烷基、芳基或卤素。其中，烷基包括但不限于C1‑
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烷基，如甲基、乙基、丁基、异丙基、叔丁基、十一烷基等；芳基选自苯基、萘基、噻吩基或取代的芳基，所述取代的芳基包括但不限于烷基、烷氧基、苯基、三氟甲基、卤素等取代的芳基。
[0013]所述钯催化剂为二碘化钯、二溴化钯或新戊酸钯，优选二碘化钯。
[0014]所述配体为4
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(二甲氨基)三苯基膦或三(对甲氧基苯基)膦，优选4
‑
(二甲氨基)三苯基膦。
[0015]所述碱金属碳酸盐为碳酸铯或碳酸钠，优选碳酸铯。
[0016]所述有机溶剂是由甲苯和乙腈按体积比1:1构成的混合溶剂。
[0017]本专利技术方法制备的含吲哚骨架的稠环化合物II的结构式包括如下：
[0018][0019][0020]本专利技术采取了一步法，在钯催化作用下实现分子内Heck环化串联反应，体系简单，易于操作，底物适用性广，能耐受多种官能团，产率较高，无需经过额外处理即可得到含吲哚骨架的稠环化合物，并且简化了之前的多步反应过程。本专利技术为合成BChE选择性抑制剂提供新的方法，并且构建了许多新的含吲哚骨架的稠环化合物，为后续关于阿尔茨海默病的研究提供新的方向，具有一定的应用前景。
具体实施方式
[0021]第一种底物合成路线：
[0022][0023]步骤1：在氩气的氛围下，于250mL干燥的两颈烧瓶中投入一枚转子，称取24mmol甲基三苯基溴化膦(1.2当量)置于瓶中，加入32mL四氢呋喃(1.6mL/mmol)作为溶剂，冷却至0℃，随后加入24mmol叔丁醇钾(1.2当量)，生成的黄色悬浊液在0℃下搅拌45分钟；随后称取20mmol对应的酮(1.0当量)溶解在14mL四氢呋喃(0.7mL/mmol)缓慢滴加到反应液中，所得的反应混合物在室温下搅拌16h；反应结束后，使用硅藻土过滤，滤液在真空减压下浓缩；该粗产物采用硅胶柱层析纯化(以100％石油醚作为洗脱剂)，得到相应的烯烃产物S1。
[0024]步骤2：在氩气的氛围下，于100mL干燥的圆底烧瓶中投入一枚转子，称取10.0mmol上步烯烃(1.0当量)，10.5mmol N
‑
溴代丁二酰亚胺(1.05当量)，1.0mmol对甲基苯磺酸(0.1当量)置于瓶中,加入30mL四氢呋喃(3.0mL/mmol)作为溶剂，反应混合物在100℃下回流4h；
随后将反应混合物冷却到室温，加水分离，用石油醚萃取(20mL
×
3)，收集的有机相用无水硫酸钠干燥，滤液真空减压浓缩得到黄色油状液体；该粗产物采用硅胶柱层析纯化(以100％石油醚作为洗脱剂)，得到相应的烯丙基溴产物S2。
[0025][0026]步骤3：在氩气的氛围下，于250mL干燥的两颈烧瓶中投入一枚转子，称取2
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溴苄胺(1.0当量)、S3(1.2当量)、1
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(3
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二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐(1.2当量)、1
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羟基苯并三唑(1.2当量)和N,N
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二异丙基乙胺(2.5当量)溶于15mL无水N,N
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二甲基甲酰胺中，室温搅拌24h；反应结束后，加水稀释，用乙酸乙酯萃取(20mL
×
3)，合并的有机层用饱和氯化钠洗涤(20mL
×
3)，用无水硫酸钠本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种含吲哚骨架的稠环化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：在氩气气氛下，以含有吲哚骨架的N
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二取代烯烃即式I化合物作为反应底物，在钯催化剂、配体和碱金属碳酸盐以及添加剂水的作用下实现分子内Heck环化串联反应，获得相应的含吲哚骨架的稠环化合物II；反应路线如下所示：取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9分别独立地选自氢、烷基、芳基或卤素。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：反应温度为100℃
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120℃，反应时间为12h
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24h。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述钯催化剂为二碘化钯、二...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐允河，李曼，
申请(专利权)人：中国科学技术大学，
类型：发明
国别省市：