一种制备奥司他韦中间体的方法技术

本发明专利技术涉及一种奥司他韦中间体(式IV)的制备方法，所述方法通过下面的路线制备，该方法操作简捷安全，合成路线短，收率高，同时环境污染小，有很好的经济效应，适宜工业生产。适宜工业生产。适宜工业生产。

【技术实现步骤摘要】
一种制备奥司他韦中间体的方法


[0001]本专利技术属于医药合成
，具体涉及一种制备奥司他韦中间体的制备方法。
技术背景
[0002]奥司他韦的分子式为C
16
H
28
N2O4，化学名为：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺-5-胺基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-甲酸乙酯磷酸盐，结构式如下化合物：
[0003][0004]磷酸奥司他韦是罗氏(Roche)制药公司研发的一种高效、高选择性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂类药物。于1999年被美国FDA批准上市，于2004年7月在我国上市，商品名为达菲，是世界卫生组织和我国防控禽流感的治疗用药和国家战略储备药物。临床上主要用于预防和治疗甲型、乙型流感等由神经氨酸酶引起的疾病。奥司他韦(或者奥司他韦磷酸盐，也称达菲)是公认的目前抗禽流感最为有效的药物。
[0005]以下文献报道了该化合物的合成路线：
[0006](1)J.Org.Chem.1998,63,4545-4550报道的合成路线如下：
[0007][0008]上述路线存在以下缺点：起始原料莽草酸合成到式IV化合物(11)五步反应总收率约48～57％，操作步骤较长。其中路线中使用三氟化硼二甲基硫化合物，该化合物有毒且具有腐蚀性，后处理产生大量的废液，不环保，不利于工业化生产。
[0009](2)Org.Process Res.Dev.1999,3,266-274报道的合成路线如下：
[0010][0011]上述路线是从奎宁酸开始合成，7步反应合成至式IV化合物(10)路线较长，且关键步骤收率只有42％，总收率明显偏低，成本较高。
[0012]本专利技术以莽草酸为原料，通过酯化、光延反应，取代反应后得到式IV化合物，总计4步，总收率约67％，收率明显提高，且每步操作简单，易于商业化生产。
[0013]由此可见，开发新的奥司他韦及其中间体的合成方法，以克服现有技术的缺陷，具有十分重要的意义。

技术实现思路

[0014]本专利技术涉及一种奥司他韦中间体(式IV)的制备方法。
[0015]一种式IV化合物的制备方法，概括如下：
[0016]通过式II和式III化合物在酸的作用下反应制备得到，其反应式如下：
[0017][0018]式IV化合物的制备方法中，溶剂选自二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(ACN)中的一种或几种或无溶剂中进行；反应进一步优选在二氯甲烷中反应；所述的酸选自甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、乙酸、丙酸、硫酸、磷酸中的一种或几种；进一步优选三氟甲磺酸；反应温度选自0℃-100℃反应，优选反应温度为20℃-60℃。
[0019]实验路线：式I化合物经过光延反应得到式II化合物，式II化合物与式III化合物
在酸作用下反应生成式IV化合物。
[0020][0021]有益效果：本专利技术相比现有技术，大大简化了反应步骤，本反应条件温和，具有后处理简单，收率高，易于工业化等优点。
具体实施方式
[0022]下面通过实施例的方式进一步说明本专利技术，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。
[0023]实施例1：
[0024](3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基环己-1-烯羧酸乙酯(式I)的合成(参照J.Org.Chem.1998,63,4545-4550)
[0025][0026]将莽草酸(100.0g，574.21mmol)、无水乙醇(500.0ml)加入1L三口烧瓶中搅拌，缓慢滴加入氯化亚砜(82.0g，689.25mmol)，滴毕70～80℃下反应2h。反应毕，将反应体系浓缩干，加入无水乙醇(200.0ml)继续浓缩干，得到白色固体产物117g，收率100％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ6.62(m,1H),4.82(m,2H,OH),4.61(d,1H,OH),4.23(m,1H),4.12(q,2H),3.86(m,1H),3.57(m,1H),2.43(m,1H),2.05(m,1H),1.22(t,3H).MS(ESI)m/z 220.2([M+18]+
)。
[0027]实施例2：
[0028](1S,5R,6R)-5-羟基-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯(式II)的合成
[0029]0.96(m,6H).MS(ESI)m/z 232.0([M+H]+
)。
[0039]实施例5：
[0040]式IV化合物的合成
[0041]将(1S,5R,6R)-5-羟基-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯(10.0g，54.29mmol)加入烧瓶中，接着加入四氢呋喃(60.0ml)、三氯乙酰亚氨酸戊酯(15.2g，65.15mmol)、三氟甲磺酸(1.05g，7.06mmol)，于0～10℃下反应16h。浓缩反应体系，加入二氯甲烷(50.0ml)降低反应温度至5～15℃，加入5％碳酸氢钠(20.0ml)搅拌，分层，水层用二氯甲烷(20.0ml)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥有机层，过滤，滤液浓缩干，得到类白色固体产物11.7g,收率85.0％。
[0042]实施例6：
[0043]式IV化合物的合成
[0044]将(1S,5R,6R)-5-羟基-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯(20.0g，108.58mmol)加入烧瓶中，接着加入甲苯(120.0ml)、三氯乙酰亚氨酸戊酯(30.3g，130.30mmol)、三氟甲磺酸(2.1g，14.11mmol)，于90～100℃下反应16h。降低反应温度至5～15℃，加入5％碳酸氢钠(40.0ml)搅拌，分层，水层用甲苯(40.0ml)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥有机层，过滤，滤液浓缩干，得到类白色固体产物22.9g，收率83.0％。
[0045]实施例7：
[0046]式IV化合物的合成
[0047]将(1S,5R,6R)-5-羟基-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯(20.0g，108.58mmol)加入烧瓶中，接着加入DMF(100.0ml)、三氯乙酰亚氨酸戊酯(30.3g，130.30mmol)、三氟甲磺酸(2.1g，14.11mmol)，于30～40℃下反应16h。降低反应温度至5～15℃，加入水(80.0ml)和二氯甲烷(150.0ml)搅拌，分层，水层用二氯甲烷(40.0ml)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥有机层，过滤，滤液浓缩干，得到类白色固体产物21.8g，收率79.0％。
[0048]实施例8：
[0049]式IV化合物的合成
[0050]将(1S,5R,6R)-5-羟基-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯(10.0g，54.29mmol)加入烧瓶中，接着加入二氯甲烷(60本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备式IV化合物的方法，通过式II和式III化合物在酸的作用下反应制备得到。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的酸选自甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、乙酸、丙酸、硫酸、磷酸中的一种或几种；进一步优选三氟甲磺酸。3.根据权利要求1所述的方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏虎，郭效文，杨乾坤，王建伟，金积松，王留棣，黄鲁宁，陶安平，安建国，顾虹，
申请(专利权)人：浙江华海药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：