在类风湿性关节炎中的PTPRS和蛋白聚糖制造技术

本文尤其提供了药物组合物及其方法，其包括处于协同量的第一量的PTPRS去簇剂和第二量的TNF抑制剂或IL‑6抑制剂。所述协同组合提供(a)疾病或疾病的一种或多种症状的改善或(b)疾病或疾病的一种或多种症状的发作的延迟。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】在类风湿性关节炎中的PTPRS和蛋白聚糖相关申请的交叉引用本申请要求2018年9月19日提交的美国临时申请号62/733,545(其通过引用以其整体并入本文)的优先权。关于在联邦资助的研究和开发下做出的专利技术权的声明本专利技术在国立卫生研究院颁布的授权号R01AR066053下在政府支持下完成。美国政府在本专利技术中具有某些权利。对作为ASCII文本文件提交的序列表、表格或计算机程序列表附件的提及在文件048513-510001WO_SEQUENCE_LISTING_ST25.txt(创建于2019年9月19日，76,475字节，机器格式IBM-PC，MSWindows操作系统)中书写的序列表特此通过引用并入。专利技术背景在美国，大约5-8％的人患有自身免疫性疾病。研究人员已经鉴定出超过80种不同的自身免疫性疾病，并怀疑多得多的疾病可能具有自身免疫组分。在美国，仅类风湿性关节炎(RA)折磨着大约250万人。RA影响关节和骨骼，但也可能影响不同的器官和生物系统。成纤维细胞样滑膜细胞(FLS)是在类风湿性关节炎(RA)中介导炎症和关节破坏的关键因素。人们越来越关注这种细胞类型，将其作为新一代抗-RA疗法的可能靶标，所述新一代抗-RA疗法将与免疫调节剂联合使用以帮助控制疾病而不增加免疫抑制。FLS的行为由多个互连的信号转导途径控制。这些途径中的几个涉及蛋白的酪氨酸残基上的可逆磷酸化，这是蛋白酪氨酸激酶(PTK)和磷酸酶(PTP)的平衡作用的结果。PTK是FLS生长和侵袭力的介质。PTP通过从蛋白上的磷酸化的酪氨酸残基除去磷酸酯基团而起作用。受体蛋白酪氨酸磷酸酶(RPTP或PTPR)是通常具有可变长度细胞外结构域、其后是跨膜区域和C-端催化细胞质结构域的PTP。尽管可以使用改善免疫抑制性疾病的抗风湿药(DMARD)，但许多类风湿性关节炎(RA)患者仍无法获得缓解。成纤维细胞样滑膜细胞(FLS)是非免疫性的关节内衬细胞，其在RA期间变得侵袭性。与DMARD组合的靶向FLS的非免疫抑制剂具有改善RA的控制而不增强感染风险的潜力。我们最近报道了，使用RPTPσ诱饵生物学制剂(RPTPσ-Ig1&2)破坏受体蛋白酪氨酸磷酸酶σ(RPTPσ)和蛋白聚糖多配体聚糖-4之间的相互作用减少FLS软骨侵袭。慢性炎性病况诸如RA的当前疗法包括施用肿瘤坏死因子-α(TNF)或白介素-6(IL-6)抑制剂。但是，此类疗法包括显著的副作用，并且可以改善效力。
技术实现思路
本文尤其提供了包含第一量的PTPRS去簇剂和第二量的TNF抑制剂的药物组合物，其中所述第二量低于所述TNF抑制剂的治疗有效水平。在一些实施方案中，通过以下项目的增加，测量TNF抑制剂的治疗有效水平：(a)疾病或疾病的一种或多种症状的改善或(b)疾病或疾病的一种或多种症状的发作的延迟。在一些实施方案中，所述TNF抑制剂是依那西普。在一些实施方案中，所述第二量是低于50mg依那西普。在一些实施方案中，所述TNF抑制剂是阿达木单抗。在一些实施方案中，所述第二量是低于40mg阿达木单抗。在一些实施方案中，所述TNF抑制剂是英夫利昔单抗。在一些实施方案中，所述第二量是低于3mg/kg英夫利昔单抗。在一些实施方案中，所述TNF抑制剂是戈利木单抗。在一些实施方案中，所述第二量是低于50mg戈利木单抗。在一些实施方案中，所述TNF抑制剂是塞妥珠单抗或培化舍珠单抗。在一些实施方案中，所述第二量是低于200mg塞妥珠单抗或培化舍珠单抗。本文提供了包含第一量的PTPRS去簇剂和第二量的IL-6抑制剂的药物组合物，其中所述第二量低于IL-6抑制剂的治疗有效水平。在一些实施方案中，所述IL-6抑制剂是托珠单抗或Atlizumab。在一些实施方案中，通过静脉内输注来施用所述药物，且所述第二量是低于4mg/kg托珠单抗或Atlizumab。在一些实施方案中，皮下施用所述药物，且所述第二量是低于162mg托珠单抗或Atlizumab。在一些实施方案中，所述IL-6抑制剂是Sarilumab或Kevzara。在一些实施方案中，所述第二量是低于100mgSarilumab或Kevzara。本文提供了以上药物组合物中的任一种，其中所述第一量低于PTPRS去簇剂的治疗有效水平。在一些实施方案中，所述PTPRS去簇剂包括PTPRS免疫球蛋白-样结构域1(Ig1)和免疫球蛋白-样结构域2(Ig2)中的一种或两种。在一些实施方案中，所述PTPRS去簇剂结合硫酸类肝素。在一些实施方案中，所述PTPRS去簇剂缺乏跨膜结构域。在一些实施方案中，所述PTPRS去簇剂缺乏细胞内结构域。在一些实施方案中，本文提供了以组合的协同量存在的第一量的PTPRS去簇剂和第二量的TNF或IL-6抑制剂的以上组合中的任一种的药物组合物。本文提供了通过给受试者施用上述的PTPRS去簇剂和TNF抑制剂或PTPRS去簇剂和IL-6抑制剂的任意组合的药物组合物来治疗受试者中的自身免疫性疾病的方法。在一些实施方案中，所述PTPRS去簇剂不是硫酸软骨素。所述自身免疫性疾病可以是关节炎，且可以是类风湿性关节炎。所述自身免疫性疾病可以是硬皮病或克罗恩氏病。所述方法可以包括施用所述药物组合物的给药时间表。本文提供了通过施用上述的任意药物组合来降低受试者中的成纤维细胞活性的方法。在一些实施方案中，所述PTPRS去簇剂不是硫酸软骨素。所述成纤维细胞活性可以是成纤维细胞迁移。所述成纤维细胞活性可以是胶原产生、糖胺聚糖产生、网状和弹性纤维产生、细胞因子产生、趋化因子产生、糖蛋白产生或它们的组合。所述成纤维细胞活性可以是细胞外基质产生。所述成纤维细胞可以是滑膜成纤维细胞、真皮成纤维细胞或间质成纤维细胞。在一些实施方案中，所述受试者具有成纤维细胞介导的疾病。所述成纤维细胞介导的疾病可以是纤维化。所述纤维化可以是肺纤维化、特发性肺纤维化、肝纤维化、心内膜心肌纤维化、心房纤维化、纵隔纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、肾源性全身性纤维化、皮肤纤维化或关节纤维化。所述成纤维细胞介导的疾病可以是成纤维细胞介导的自身免疫性疾病。所述成纤维细胞介导的自身免疫性疾病可以是克罗恩氏病、关节炎、类风湿性关节炎或硬皮病。本文提供了通过给受试者施用有效量的上面公开的任意药物组合物来调节受试者中的细胞外基质的方法，其中施用调节受试者中的细胞外基质。细胞外基质的调节可以是细胞外基质的一种或多种组分的调节。所述受试者可以具有细胞外基质疾病。附图简要说明图1显示了RA和骨关节炎(OA)FLS中的PTPRS(编码RPTPσ)表达。图1A显示了RA(n＝3)和OA(n＝3)FLS中的相对PTPRS表达，有或没有TNF。图1B显示了RA和OA中的相对PTPRS表达合并物(n＝3)。图2显示了小鼠FLS中的TNF诱导的RPTPσ表达；将小鼠FLS血清饥饿24小时，且然后用50ng/mlTNF刺激或未刺激24小时。图2A显示了蛋白质印迹，其显示了有或没有TNF刺激下的RAFLSRPTPσ蛋白表达。图2B显示了本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.包含第一量的PTPRS去簇剂和第二量的TNF抑制剂的药物组合物，其中所述第二量低于所述TNF抑制剂的治疗有效水平。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180919 US 62/7335451.包含第一量的PTPRS去簇剂和第二量的TNF抑制剂的药物组合物，其中所述第二量低于所述TNF抑制剂的治疗有效水平。


2.权利要求1的药物组合物，其中所述第二量比所述TNF抑制剂的治疗有效水平低至少0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2.0％、2.1％、2.2％、2.3％、2.4％、2.5％、2.6％、2.7％、2.8％、2.9％、3.0％、3.1％、3.2％、3.3％、3.4％、3.5％、3.6％、3.7％、3.8％、3.9％、4.0％、4.1％、4.2％、4.3％、4.4％、4.5％、4.6％、4.7％、4.8％、4.9％、5.0％、5.1％、5.2％、5.3％、5.4％、5.5％、5.6％、5.7％、5.8％、5.9％、6.0％、6.1％、6.2％、6.3％、6.4％、6.5％、6.6％、6.7％、6.8％、6.9％、7.0％、7.1％、7.2％、7.3％、7.4％、7.5％、7.6％、7.7％、7.8％、7.9％、8.0％、8.1％、8.2％、8.3％、8.4％、8.5％、8.6％、8.7％、8.8％、8.9％、9.0％、9.1％、9.2％、9.3％、9.4％、9.5％、9.6％、9.7％、9.8％、9.9％、10.0％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。


3.权利要求1的药物组合物，其中通过以下项目的至少5％、10％、15％、20％、25％、40％、50％、60％、75％、80％、90％或至少100％或至少1.2倍、1.5倍、2倍、5倍的增加，测量所述TNF抑制剂的治疗有效水平：(a)疾病或疾病的一种或多种症状的改善或(b)疾病或疾病的一种或多种症状的发作的延迟。


4.权利要求1的药物组合物，其中所述TNF抑制剂包括依那西普(EnbrelTM或BenepaliTM)、阿达木单抗(HumiraTM)、英夫利昔单抗(RemicadeTM)、戈利木单抗(SimponiTM)、塞妥珠单抗或培化舍珠单抗(CimziaTM)或其生物类似物。


5.权利要求2的药物组合物，其中所述第二量包含依那西普或其生物类似物，其中所述治疗有效水平是50mg。


6.权利要求2的药物组合物，其中所述第二量包含阿达木单抗或其生物类似物，其中所述治疗有效水平是40mg。


7.权利要求2的药物组合物，其中所述第二量包含英夫利昔单抗或其生物类似物，其中所述治疗有效水平是3mg/kg。


8.权利要求2的药物组合物，其中所述第二量包含戈利木单抗或其生物类似物，其中所述治疗有效水平是50mg。


9.权利要求2的药物组合物，其中所述第二量包含塞妥珠单抗或其生物类似物，其中所述治疗有效水平是400mg。


10.权利要求1的药物组合物，其中所述第一量低于PTPRS去簇剂的治疗有效水平。


11.包含第一量的PTPRS去簇剂和第二量的IL-6抑制剂的药物组合物，其中所述第二量低于IL-6抑制剂的治疗有效水平。


12.权利要求11的药物组合物，其中所述第二量比所述IL-6抑制剂的治疗有效水平低至少0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2.0％、2.1％、2.2％、2.3％、2.4％、2.5％、2.6％、2.7％、2.8％、2.9％、3.0％、3.1％、3.2％、3.3％、3.4％、3.5％、3.6％、3.7％、3.8％、3.9％、4.0％、4.1％、4.2％、4.3％、4.4％、4.5％、4.6％、4.7％、4.8％、4.9％、5.0％、5.1％、5.2％、5.3％、5.4％、5.5％、5.6％、5.7％、5.8％、5.9％、6.0％、6.1％、6.2％、6.3％、6.4％、6.5％、6.6％、6.7％、6.8％、6.9％、7.0％、7.1％、7.2％、7.3％、7.4％、7.5％、7.6％、7.7％、7.8％、7.9％、8.0％、8.1％、8.2％、8.3％、8.4％、8.5％、8.6％、8.7％、8.8％、8.9％、9.0％、9.1％、9.2％、9.3％、9.4％、9.5％、9.6％、9.7％、9.8％、9.9％、10.0％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。


13.权利要求11的药物组合物，其中通过以下项目的至少5％、10％、15％、20％、25％、40％、50％、60％、75％、80％、90％或至少100％或至少1.2倍、1.5倍、2倍、5倍的增加，测量所述IL-6抑制剂的治疗有效水平：(a)疾病或疾病的一种或多种症状的改善或(b)疾病或疾病的一种或多种症状的发作的延迟。


14.权利要求12的药物组合物，其中所述IL-6抑制剂包括托珠单抗(AtlizumabTM)或Sarilumab(KevzaraTM)。


15.权利要求12的药物组合物，其中所述第二量包含托珠单抗或其生物类似物，其中所述治疗有效水平是4mg/kg静脉内。


16.权利要求12的药物组合物，其中所述第二量包含托珠单抗或其生物类似物，其中所述治疗有效水平是162mg皮下。


17.权利要求12的药物组合物，其中所述第二量包含Sarilumab或其生物类似物，其中所述治疗有效水平是100mg。


18.权利要求11的药物组合物，其中所述第一量低于所述PTPRS去簇剂的治疗有效水平。


19.包含PTPRS去簇剂和TNF抑制剂的药物组合物，其中所述PTPRS去簇剂和TNF抑制剂以组合的协同量存在。


20.权利要求19的药物组合物，其中所述TNF抑制剂包括依那西普(EnbrelTM或BenepaliTM)、阿达木单抗(HumiraTM)、英夫利昔单抗(RemicadeTM)、戈利木单抗(SimponiTM)、塞妥珠单抗或培化舍珠单抗(CimziaTM)或其生物类似物。


21.包含PTPRS去簇剂和IL-6抑制剂的药物组合物，其中所述PTPRS去簇剂和IL-6抑制剂以组合的协同量存在。


22.权利要求21的药物组合物，其中所述IL-6抑制剂包括托珠单抗(AtlizumabTM)或Sarilumab(KevzaraTM)。


23.权利要求1-22中的任一项的药物组合物，其中所述PTPRS去簇剂包含PTPRS免疫球蛋白-样结构域1(Ig1)和免疫球蛋白-样结构域2(Ig2)中的一种或两种。


24.权利要求23的药物组合物，其中所述PTPRS去簇剂与PTPRS免疫球蛋白-样结构域1(Ig1)或免疫球蛋白-样结构域2(Ig2)具有约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性。


25.权利要求23的药物组合物，其中所述PTPRS去簇剂包含Ig1&2。

【专利技术属性】
技术研发人员：N·博蒂尼，
申请(专利权)人：拉荷亚免疫研究所，加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国;US