用于治疗过早衰老和尤其是早衰的化合物制造技术

用于治疗过早衰老和尤其是早衰的化合物。本发明专利技术涉及化合物，用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的试剂。所述化合物中的某些是新的并且形成本发明专利技术的一部分。

【技术实现步骤摘要】
用于治疗过早衰老和尤其是早衰的化合物本申请是母案为中国专利技术专利申请201080032055.0的分案申请201510021597.2的分案申请201710158474.2的分案申请201910120757.7的分案申请。专利
本专利技术一般地涉及化合物用于制备用来治疗与过早衰老有关的疾病的组合物的用途。根据本专利技术的化合物和含有它们的组合物和组合物可以尤其用来抑制、预防和/或治疗早衰。专利技术背景本专利技术关注的是过早衰老。所述过早衰老可以发现于罹患各种疾病和尤其是吉-哈二氏早衰综合征(HGPS)和HIV感染的患者。吉-哈二氏早衰综合征(HGPS)是罕见的遗传障碍，其表型特征是过早衰老的许多特征。其临床特征是出生后生长阻滞，面中部发育不全，小颌畸形，过早动脉粥样硬化，缺少皮下脂肪，脱发和广泛性骨发育不良(Khalifa,1989-Hutchinson-Gilfordprogeriasyndrome:reportofaLibyanfamilyandevidenceofautosomalrecessiveinheritance.Clin.Genet.35,125-132.)。在出生时，患者一般外貌正常，但是在1岁时患者显示严重生长阻滞、脱发和硬皮病性皮肤变化。他们(甚至青少年时)平均身高约1m，体重通常小于15kg。死亡年龄的范围是7至28年，中位数为13.4年。超过80％的死亡是由于心脏病发作或充血性心力衰竭。过早衰老综合征已在罹患HIV感染的患者中观察到。对于HGPS且如下所述，所述过早衰老的一种机理途径能关联于核核纤层蛋白A基因的异常剪接。实际上，最近有人假设对抗HIV的蛋白酶抑制剂还阻断在HGPS中发生的前核纤层蛋白A向核纤层蛋白A的转化。罹患过早衰老的患者大多数携带杂合型沉默突变，其激活LMNA前-mRNA的外显子11中隐秘5’剪接位点的使用。该异常剪接事件导致产生具有主要负面效果的截短蛋白质(早衰蛋白(progerin))，其导致观察到的表型(DeSandre-Giovannoli等人,2003-LaminAtruncationinHutchinson-Gilfordprogeria.Science300,2055/Pendas等人,2002a-DefectiveprelaminAprocessingandmuscularandadipocytealterationsinZmpste24metalloproteinase-deficientmice.Nat.Genet.31,94-99.)。过早衰老综合征中大多数，尤其是与吉-哈二氏早衰和HIV感染有关的那些是由于LMNA外显子11中复发的、新形成的点突变：c.1824C>T。该突变局限于特别编码核纤层蛋白A的基因部分(DeSandre-Giovannoli等人,2003/DeSandre-GiovannoliandLevy,2006-AlteredsplicinginprelaminA-associatedprematureagingphenotypes.Prog.Mol.Subcell.Biol.44,199-232)。其预测效果是密码子608(p.G608G)的沉默氨基酸变化。实际上，该序列变化不是沉默的，因为其在可能的外显子剪接增强子中发生。结果是，隐秘的剪接位点在来自突变等位基因的转录物中得以活化，其位于突变上游5个核苷酸处。到目前为止，治疗途径主要集中于连接至脂质固定物(法呢基脂质固定物)的早衰蛋白。该脂质通过特定的细胞酶蛋白质法呢基转移酶固定物连接至早衰蛋白。小鼠模型实验表明法呢基转移酶抑制剂(FTIs)可以为患早衰的人带来有益效果(Fong等人,2006-Aproteinfarnesyltransferaseinhibitoramelioratesdiseaseinamousemodelofprogeria.Science311,1621-1623)。最近，NicolasLevy小组使用抑制素和氨基二膦酸的组合来预防脂肪酸固定至早衰蛋白，从而降低其毒性(Varela等人,2008-Combinedtreatmentwithstatinsandaminobisphosphonatesextendslongevityinamousemodelofhumanprematureaging.Nat.Med.14,767-772.)。在WO2006/081444中，已报告减少从易患特征为异常法呢基化形式的核纤层蛋白的法呢基化的疾病或病症的受试者的细胞中的至少一种细胞缺陷的方法，包括向细胞给药治疗上有效剂量的法呢基转移酶抑制剂。最近，在WO2008/003864已报告使用羟基甲基戊二酰-辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂和法呢基-焦磷酸合成酶抑制剂，或其有关的生理学上可接受的盐之一，在制备用于治疗人类或动物、病理学或非病理学的病症的组合物中的用途，所述病症涉及在比如早衰、限制性皮肤病或生理学衰老期间异戊二烯基化蛋白在细胞中的蓄积和/或保持。在WO2008/115870描述用于治疗癌症的取代喹啉。在US2008/0161353公开用作治疗神经病症的药物的其它取代喹啉。专利技术概要目前发现如下文式(I)中所定义的式(I)衍生物能够干扰隐秘剪接的使用且展示导致早衰蛋白产生的异常剪接的有效抑制(正如下文实验数据所阐明)，且基于所述活性，该化合物用于治疗过早衰老、尤其是早衰。因此，本专利技术涉及下文定义的式(I)化合物，其用作预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的药物。此外，本专利技术涉及预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症的方法，其包括至少一步，该步向罹患上述病症的患者给予有效量的如下文式(I)中所定义的化合物或其药学上可接受的盐之一。本专利技术还涉及下文定义的某些特别的衍生物本身。本专利技术也提供药物组合物，其包含所述特别的化合物中至少一种。专利技术详述本专利技术以基于抑制导致早衰蛋白产生的异常剪接的新途径为基础。作为主要负面突变体的截短核纤层蛋白A，即缺少外显子11的最后150个碱基对的蛋白质(也称为"早衰蛋白")，经预测导致HGPS患者中观察到的特征表现。由于在老年个体中观察到核纤层蛋白A/C剪接的相似变化，本文提出干扰使用隐秘剪接位点的药物分子会预防在生理学衰老期间与早衰蛋白聚集有关的副作用。换言之，根据本专利技术的化合物预防使用LMNA的外显子11中的隐秘5’剪接位点，这使得可以克服与早衰蛋白有关的有害效果。根据第一方面，本专利技术的主题涉及式(I)化合物其中：意指芳族环，其中V是C或N且在V是N的情况下，V位于Z的邻、间或对位，也即分别形成哒嗪、嘧啶或吡嗪基团，R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：-CN基团，羟基，-COOR1基团，(C1-C3)氟烷基，(C1-C3)氟烷氧基，-NO2基团，-NR1R2基团，(C1-C4)烷氧基，苯氧基和(C1-C3)烷基，所述烷基任选地被羟基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(Io)化合物或者其药学上可接受的盐之一/n

【技术特征摘要】
20090612 EP 09162630.9;20090612 EP 09305540.8;20091.式(Io)化合物或者其药学上可接受的盐之一



其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：-CN基团，羟基，-COOR1基团，(C1-C3)氟烷基，(C1-C3)氟烷氧基，-NO2基团，-NR1R2基团，(C1-C4)烷氧基和(C1-C3)烷基，所述烷基任选被羟基单取代，
n是1、2或3，
n’是1或2，
R’是氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，卤素原子，羟基，-COOR1基团，-(C1-C3)氟烷基，-NO2基团，-NR1R2基团，(C1-C4)烷氧基和-CN基团，
R”是氢原子或(C1-C4)烷基，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，
条件是
在R是氢原子且n’是1的情况下，R’不是羟基。


2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐之一，其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：-CN基团，-NO2基团和(C1-C3)烷基，所述烷基任选被羟基单取代，
n是1、2或3，
n’是1或2，
R’是氢原子，卤素原子或(C1-C3)氟烷基，
R”是氢原子或(C1-C4)烷基。


3.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐之一，其中：
R是氢原子，(C1-C3)烷基或-CN基团，
n是1、2或3，
n’是1或2，
R’是氢原子，
R”是氢原子或(C1-C4)烷基。


4.根据权利要求1的式(Io)化合物或其药学上可接受的盐之一，其选自：
-(135)N-(吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(136)N-(4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(137)6-(喹喔啉-2-基氨基)吡啶-3-腈
-(138)N-(6-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(139)N-(4-甲基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-胺
-(140)N-(3,5-二氯-4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(141)N-(4-甲基-3-硝基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(160)6-氯-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(161)N-(4-乙基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(162)N-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(163)N-(4,6-二甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺
-(164)[2-(喹喔啉-2-基氨基)吡啶-4-基]甲醇
-(165)N-(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺。


5.根据权利要求1的式(Io)化合物，其中所述药学上可接受的盐是盐酸盐，氢溴酸盐，酒石酸盐，富马酸盐，柠檬酸盐，三氟乙酸盐，抗坏血盐，三氟甲磺酸盐，甲磺酸盐，甲苯磺酸盐，甲酸盐，乙酸盐和苹果酸盐。


6.药物组合物，包含如权利要求1所定义的式(Io)化合物或其药学上可接受的盐之一。


7.式(Io)化合物或其药学上可接受的盐之一用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于预防、抑制或治疗与过早衰老有关的病理学或非病理学病症，所述病症选自吉-哈二氏早衰综合征(HGPS)，早衰，与HIV感染有关的过早衰老，夏-马-图三氏障碍，Werner综合征，动脉粥样硬化，胰岛素抗性II型糖尿病，白内障，骨质疏松症，皮肤老化和限制性皮肤病：



其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：-CN基团，羟基，-COOR1基团，(C1-C3)氟烷基，(C1-C3)氟烷氧基，-NO2基团，-NR1R2基团，(C1-C4)烷氧基，苯氧基和(C1-C3)烷基，所述烷基任选被羟基单取代，
n是1、2或3，
n’是1或2，
R’是氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，羟基，-COOR1基团，-NO2基团，-NR1R2基团，吗啉基或吗啉代基，N-甲基哌嗪基，(C1-C3)氟烷基，(C1-C4)烷氧基和-CN基团，
R”是氢原子或(C1-C4)烷基，
R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基。


8.根据权利要求1的式(Io)化合物或其药学上可接受的盐之一用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于预防、抑制或治疗AIDS：



其中：
R独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：-CN基团，羟基，-COOR1基团，(C1-C3)氟烷基，(C1-C3)氟烷氧基，-NO2基团，-NR1R2基团，(C1-C4)烷氧基，苯氧基和(C1-C3)烷基，所述烷基任选被羟基单取代，
n是1、2或3，
n’是1或2，
R’是氢原子，卤素原子或选自下述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·塔泽，F·马于托，R·纳日曼，D·谢雷，J·桑托斯，
申请(专利权)人：ABIVAX公司，国家科研中心，居里研究所，蒙彼利埃大学，
类型：发明
国别省市：法国;FR