一种促五环三萜类药物吸收的壳聚糖包覆固体脂质纳米粒及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种促五环三萜类药物吸收的壳聚糖包覆固体脂质纳米粒及其制备方法，所述纳米粒包括以下重量百分比的组分：五环三萜类化合物0～15％、壳聚糖或其衍生物5～20％、单硬脂酸甘油酯20～50％、硬脂酸10～30％、泊洛沙姆5～75％；所述纳米粒是通过五环三萜类化合物和硬脂酸上的羧基与壳聚糖或其衍生物上氨基的静电作用，在单硬脂酸甘油脂和泊洛沙姆的共同作用下，所形成的两亲性结构。与现有技术相比，本发明专利技术构建了壳聚糖或其衍生物包覆脂质纳米粒，具备体内脂蛋白的仿生结构。该给药载体对于五环三萜类药物具有一定的载药能力，具有缓释及促进药物吸收的作用，效果显著。

【技术实现步骤摘要】
一种促五环三萜类药物吸收的壳聚糖包覆固体脂质纳米粒及其制备方法
本专利技术涉及一种促五环三萜类药物吸收的壳聚糖包覆固体脂质纳米粒及其制备方法，属于固体脂质纳米粒

技术介绍
五环三萜类化合物如山楂酸、齐墩果酸、熊果酸等(如下结构式所示，a.山楂酸，b.齐墩果酸，c.熊果酸)，广泛存在于多种植物中，具有抗炎、抗肿瘤、抗艾滋病、抗氧化、抗II型糖尿病等多种药理活性。齐墩果酸(Oleanolicacid，OA)具有护肝、降脂、降糖、抗突变、抗肿瘤等作用，20世纪70年代开始该药即用于治疗肝炎，对于对乙酰氨基酚、四氯化碳、镉等造成的肝损伤从刺激肝细胞增殖、抑制细胞色素P450或诱导产生金属硫蛋白等多种机制明显改善；熊果酸(UrsolicAcid，UA)具有抗炎、抗氧化、抗糖尿病、抗溃疡、降低血糖、抗肿瘤等多种生物学效应，并具有显著且快速降低谷丙转氨酶、血清转氨酶、消退黄疽、增进食欲、抗纤维化和恢复肝功能等作用，山楂酸(Maslinicacid，MA)的抗炎、抗肿瘤、降糖、神经保护等机制均较为明确。五环三萜类化合物应用于肝损伤治疗极具前景，但目前存在的主要问题是该类药物在水中溶解度极低，难以分散在胃肠液中，不能与胃肠道粘膜充分接触，导致口服生物利用度很差，限制其进一步应用。纳米技术应用于医药领域制成纳米给药系统，常见的有聚合物纳米粒、固体脂质纳米粒、环糊精包合物、脂质体、胶束等，具有靶向性、缓释性等特性，并具有促进细胞内吞、增加跨膜转运等特点，可应用于提高难溶性药物的溶解度和口服生物利用度。迄今为止，已有多个难溶性药物的纳米口服制剂上市，如新山地明(环孢素A)、(利托那韦)和(沙奎那韦)等。随着纳米载体口服给药的研究进一步深入，人们逐渐认识到药物的口服生物利用度更大程度上依赖于载体类型和体内处置过程。具有类似于内源性结构的脂质载体有利于肠道摄取。脂蛋白(Lipoprotein)是普遍存在于血管中进行脂质运输的生物复合体，由亲水性载脂蛋白(Apolipoprotein)与磷脂、胆固醇和甘油三酯等脂质组成。载脂蛋白是一类两亲性的蛋白质，其疏水部分可以与脂质疏水部分结合，脂质亲水部分朝向外部，从而可自组装成纳米复合物。脂蛋白的结构易于装载难溶性药物，且具有良好的稳定性、自组装特性。但天然来源较少，制备工艺复杂，较难获得。
技术实现思路
专利技术目的：为解决现有技术中五环三萜类化合物难吸收，载脂蛋白获取困难等技术问题，本专利技术提供了一种促五环三萜类药物吸收的壳聚糖包覆固体脂质纳米粒及其制备方法。技术方案：为了实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：一种促五环三萜类药物吸收的壳聚糖包覆固体脂质纳米粒，包括以下重量百分比的组分：五环三萜类化合物0～15％(优选1～15％)、壳聚糖或其衍生物5～20％、单硬脂酸甘油酯20～50％、硬脂酸10～30％、泊洛沙姆5～75％；所述纳米粒是通过五环三萜类化合物和硬脂酸上的羧基与壳聚糖或其衍生物上氨基的静电作用，在单硬脂酸甘油脂和泊洛沙姆的共同作用下，所形成的两亲性结构。优选，所述五环三萜类化合物选自如山楂酸、齐墩果酸、熊果酸的一种或几种。优选，所述壳聚糖或其衍生物，其中壳聚糖衍生物包括羧甲基壳聚糖或羟乙基壳聚糖；所述泊洛沙姆选自泊洛沙姆188。优选，所述纳米粒是将五环三萜类化合物、单硬脂酸甘油酯和硬脂酸所形成的油相，滴加入含泊洛沙姆和壳聚糖或其衍生物的水相中反应，所形成的两亲性结构。所述的促五环三萜类药物吸收的壳聚糖包覆固体脂质纳米粒的制备方法，包括以下步骤：(1)取五环三萜类化合物溶于有机溶剂中，并加入单硬脂酸甘油酯和硬脂酸，完全熔融，为油相溶液；(2)将壳聚糖或其衍生物溶解成溶液，再加入泊洛沙姆至完全溶解，为水相溶液；(3)在加热搅拌条件下，将油相溶液滴加入水相溶液中，滴加结束后继续搅拌乳化，然后迅速置于冰浴下超声，过微孔滤膜，即得所述壳聚糖包覆固体脂质纳米粒。优选，步骤(1)中，有机溶剂选自乙醇；在75-80℃完全熔融。优选，步骤(3)中，所述油相溶液和水相溶液的体积比为1:2～1:15；所述加热搅拌的温度为75-80℃；滴加结束后在50-80℃下继续搅拌5min-120min进行乳化。优选，步骤(3)中，所述置于冰浴下超声，超声频率为250-350W，超声时间为10-60min。本专利技术以价廉易得且生物相容性好的辅料，借鉴高密度脂蛋白结构制成纳米胶囊(Nanocapsule，NP)以实现提高难溶性药物的肠道摄取率，改善其口服生物利用度。泊洛沙姆188(Poloxamer188)即聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，聚氧乙烯链相对亲水，聚氧丙烯链相对亲油，是一种无生理活性，无溶血性，毒性小的非离子的表面活性剂，是FDA批准的可注射用的药物辅料。硬脂酸(Stearicacid，SA)是一种内源性的饱和脂肪酸，具有脂肪长链，具有良好的生物相容性，有研究表明脂肪酸可增加药物细胞旁路途径的吸收。单硬脂酸甘油酯(GlycerylMonostearate，GM)是由C16～C18长链脂肪酸与丙三醇进行酯化反应而制得，是一种非离子型的表面活性剂，生物毒性低，载药范围广等优点。壳聚糖(Chitosan)是甲壳质脱乙酰基的产物，是自然界唯一大量存在的高分子碱性氨基多糖，具有良好的生物相容性和生物可降解性、低免疫原性和无生物活性等优点，衍生化后的壳聚糖具有水溶性。研究表明人体小肠细胞以及位于肠道中的M细胞对于壳聚糖制成的纳米制剂有较高的吞噬率，使载药壳聚糖纳米凝胶能通过跨细胞途径进入体循环。因此采用壳聚糖及其衍生物进行脂质纳米粒包覆，模拟载脂蛋白，既能稳定脂质纳米粒，亦有利于细胞旁路和跨细胞通道的吸收。本专利技术中，由于壳聚糖分子链上带有大量活性氨基，可与脂质材料硬脂酸分子上的羧基、包载的五环三萜类药物(如齐墩果酸、熊果酸)羧基发生静电作用，形成亲水亲脂两亲性分子，可形成稳定的纳米粒。综上，本专利技术借鉴脂蛋白构造，利用五环三萜类化合物和硬脂酸上的羧基与壳聚糖及其衍生物上的伯氨基的静电作用形成两亲性构造类似于载脂蛋白，与单硬脂酸甘油脂、泊洛沙姆188共同组装为仿生纳米胶囊；由于壳聚糖的线性弯曲结构与药物及其他成分的共同作用实现纳米结构的物理稳定性；通过纳米尺度及表面增强的黏附性以促进药物的吸收。有益效果：与现有技术相比，本专利技术构建了壳聚糖或其衍生物包覆脂质纳米粒，具备体内脂蛋白的仿生结构。该给药载体对于五环三萜类药物具有一定的载药能力，具有缓释及促进药物吸收的作用，效果显著。附图说明图1为载药仿生纳米粒的原子力显微镜下的形态。图2为各样品的差示扫描量热图。图3为载药仿生纳米粒的释放曲线。图4为纳米粒的细胞毒性考察(n＝3)。具体实施方式下面结合具体实例，进一步阐明本专利技术。本专利技术提供了一种载五环三萜类药物的壳聚糖及其衍生物包覆脂质纳米结构的给药系统，由药物、壳聚糖及其衍生物、单硬脂酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种促五环三萜类药物吸收的壳聚糖包覆固体脂质纳米粒，其特征在于，包括以下重量百分比的组分：五环三萜类化合物0～15％、壳聚糖或其衍生物5～20％、单硬脂酸甘油酯20～50％、硬脂酸10～30％、泊洛沙姆5～75％；所述纳米粒是通过五环三萜类化合物和硬脂酸上的羧基与壳聚糖或其衍生物上氨基的静电作用，在单硬脂酸甘油脂和泊洛沙姆的共同作用下，所形成的两亲性结构。/n

【技术特征摘要】
1.一种促五环三萜类药物吸收的壳聚糖包覆固体脂质纳米粒，其特征在于，包括以下重量百分比的组分：五环三萜类化合物0～15％、壳聚糖或其衍生物5～20％、单硬脂酸甘油酯20～50％、硬脂酸10～30％、泊洛沙姆5～75％；所述纳米粒是通过五环三萜类化合物和硬脂酸上的羧基与壳聚糖或其衍生物上氨基的静电作用，在单硬脂酸甘油脂和泊洛沙姆的共同作用下，所形成的两亲性结构。


2.根据权利要求1所述的促五环三萜类药物吸收的壳聚糖包覆固体脂质纳米粒，其特征在于，所述五环三萜类化合物选自如山楂酸、齐墩果酸、熊果酸的一种或几种。


3.根据权利要求1所述的促五环三萜类药物吸收的壳聚糖包覆固体脂质纳米粒，其特征在于，所述壳聚糖或其衍生物，其中壳聚糖衍生物包括羧甲基壳聚糖或羟乙基壳聚糖；所述泊洛沙姆选自泊洛沙姆188。


4.根据权利要求1所述的促五环三萜类药物吸收的壳聚糖包覆固体脂质纳米粒，其特征在于，所述纳米粒是将五环三萜类化合物、单硬脂酸甘油酯和硬脂酸所形成的油相，滴加入含泊洛沙姆和壳聚糖或其衍生物的水相中反应，所形成的两亲性结构。


5.权利要求1-4任一项所述的促五环三萜类药物吸收...

【专利技术属性】
技术研发人员：夏晓静，胡英，吴秋平，
申请(专利权)人：浙江医药高等专科学校，
类型：发明
国别省市：浙江;33