制备细胞毒性苯并二氮杂卓衍生物的方法技术

本发明专利技术提供了通过使用三聚氯化氰氯化来制备式(IIA)或(IIB)的化合物的新颖方法，以及所述化合物用于提供吲哚啉并苯并二氮杂卓二聚体化合物的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备细胞毒性苯并二氮杂卓衍生物的方法相关申请本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2018年11月12日提交的美国临时申请号62/758,814号的申请日的权益。以上提及的申请的全部内容以引用的方式并入本文中。
本专利技术涉及用于制备细胞毒性吲哚啉并苯并二氮杂卓衍生物的新颖方法。专利技术背景已显示具有一个亚胺官能团和一个胺官能团的吲哚啉并苯并二氮杂卓化合物的细胞结合剂缀合物在体内展现与先前公开的具有两个亚胺官能团的苯并二氮杂卓衍生物相比高得多的治疗指数(最大耐受剂量与最小有效剂量的比率)。参见例如WO2012/128868。先前公开的用于制造具有一个亚胺官能团和一个胺官能团的吲哚啉并苯并二氮杂卓化合物的方法涉及部分还原具有两个亚胺官能团的吲哚啉并苯并二氮杂卓化合物。部分还原步骤一般形成完全还原的副产物和未反应的起始物质，这需要麻烦的纯化步骤。因此，需要改进的方法，所述方法更高效且适合于大规模制造吲哚啉并苯并二氮杂卓化合物。
技术实现思路
在一个实施方案中，本专利技术提供一种制备式(IIA)化合物的方法：所述方法包括使式(IA)化合物：与三聚氯化氰反应，形成所述式(IIA)化合物。在另一个实施方案中，本专利技术提供一种制备式(IVA)化合物的方法：所述方法包括以下步骤：1)使式(IA)化合物：与三聚氯化氰反应，形成所述式(IIA)化合物：2)使所述式(IIA)化合物与式(a)化合物：反应，形成式(IIIA)化合物：3)使所述式(IIIA)化合物与式(b)化合物：反应，形成式(IVA)化合物。在另一个实施方案中，本专利技术提供一种制备下式化合物的方法：所述方法包括以下步骤：1)使式(IA)化合物：与三聚氯化氰反应，形成式(IIA)化合物：2)使所述式(IIA)化合物与磺化剂反应，形成式(VIA)化合物：3)使所述式(VIA)化合物与式(a)化合物：反应，形成式(IIIA)化合物：4)使所述式(IIIA)化合物与式(b)化合物：反应，形成式(IVA)化合物。在另一个实施方案中，本专利技术提供一种制备式(IIB)化合物的方法：所述方法包括使式(IB)化合物：与三聚氯化氰反应，形成所述式(IIB)化合物。在另一个实施方案中，本专利技术提供一种制备式(IVB)化合物的方法：所述方法包括以下步骤：1)使式(IB)化合物：与三聚氯化氰反应，形成所述式(IIB)化合物：2)使所述式(IIB)化合物与式(a)化合物：反应，形成式(IIIB)化合物：3)使所述式(IIIB)化合物与式(b)化合物：反应，形成所述式(IVB)化合物。在另一个实施方案中，本专利技术提供一种制备式(IVB)化合物的方法：所述方法包括以下步骤：1)使式(IB)化合物：与三聚氯化氰反应，形成式(IIB)化合物：2)使所述式(IIB)化合物与磺化剂反应，形成式(VIB)化合物：3)使所述式(VIB)化合物与式(a)化合物：反应，形成式(IIIB)化合物：以及4)使所述式(IIIB)化合物与式(b)化合物：反应，形成式(IVB)化合物。附图说明图1A-1D示出化合物(IA)与三聚氯化氰之间的反应的HPLC色谱图。图2-19描绘本专利技术的示例性合成流程。具体实施方式现在详细提及本专利技术的某些实施方案，其实施例以随附结构和式说明。虽然将结合所列举的实施方案描述本专利技术，但应了解所述实施方案不意图将本专利技术限制于那些实施方案。相反地，本专利技术意图涵盖可包括在如权利要求所限定的本专利技术范围内的所有替代物、修改和等同物。本领域技术人员将认识到许多类似或等同于本文所述的方法和材料的方法和材料，所述方法和材料可用于实施本专利技术。应了解除非明确否认或不适当，否则本文所述的任一实施方案可与本专利技术的一个或多个其他实施方案组合。实施方案的组合不限于经由多个附属权利要求所要求的那些特定组合。定义如本文所用，术语“化合物”意图包括在本专利技术中已公开结构或式或其任何衍生物或已以引用的方式并入结构或式或其任何衍生物的化合物。所述术语还包括立体异构体、几何异构体或互变异构体。在本申请中描述的本专利技术的某些方面中特定叙述“立体异构体”、“几何异构体”、“互变异构体”不应理解为意图在使用术语“化合物”但未叙述这些其他形式的本专利技术的其他方面中省略这些形式。如本文所用，术语“立体异构体”是指具有一致化学组成和连接性，但其原子在空间的取向不同且无法通过围绕单一键旋转而互相转变的化合物。如本文所用，术语“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心且分子彼此非镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体的混合物可在诸如结晶、电泳和色谱法的高分辨率分析程序下分离。如本文所用，术语“对映异构体”是指彼此为不可重叠的镜像的化合物的两种立体异构体。本文中使用的立体化学定义和惯例一般遵循S.P.Parker编辑,McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms(1984)McGraw-HillBookCompany,NewYork；和Eliel,E.和Wilen,S.,“StereochemistryofOrganicCompounds”,JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,1994。本专利技术的化合物可含有不对称或手性中心，并且因此以不同立体异构形式存在。意图本专利技术化合物的所有立体异构形式形成本专利技术的一部分，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体以及它们的混合物，诸如外消旋混合物。许多有机化合物以光学活性形式存在，即其能够使平面偏振光的平面旋转。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用以指定化合物使平面偏振光旋转的方向，其中(-)或l意指化合物左旋。前缀为(+)或d的化合物为右旋。对于给定的化学结构，除彼此互为镜像外，这些立体异构体均一致。特定立体异构体还可称为对映异构体，且此类异构体的混合物经常称为对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，其可在化学反应或过程中无立体选择或立体特异性的情况下存在。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指两种对映异构体物质的等摩尔混合物，其缺乏光学活性。如本文所用，术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的结构异构体，其可经由低能量本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备式(IIA)化合物的方法：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181112 US 62/758,8141.一种制备式(IIA)化合物的方法：



所述方法包括使式(IA)化合物：



与三聚氯化氰反应，形成所述式(IIA)化合物。


2.如权利要求1所述的方法，其中使用相对于化合物(IA)0.6至1.0摩尔当量的三聚氯化氰。


3.如权利要求2所述的方法，其中使用介于0.7摩尔当量与0.8摩尔当量之间的三聚氯化氰。


4.如权利要求2所述的方法，其中使用0.75摩尔当量或0.85摩尔当量的三聚氯化氰。


5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述反应在DMF中进行。


6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括使所述式(IIA)化合物与式(a)化合物：



反应，形成式(IIIA)化合物：





7.如权利要求6所述的方法，其中所述方法进一步包括使所述式(IIIA)化合物与式(b)化合物：



反应，形成式(IVA)化合物：





8.如权利要求6或7所述的方法，其中所述式(IIA)化合物与所述式(a)化合物之间的所述反应在醇活化剂和偶氮二羧酸酯存在下进行。


9.如权利要求8所述的方法，其中所述醇活化剂为三丁基膦或三苯基膦且所述偶氮二羧酸酯选自由以下组成的组：偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)和偶氮二甲酸二叔丁酯(DTAD)。


10.如权利要求8所述的方法，其中所述醇活化剂为三苯基膦且所述偶氮二羧酸酯为偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)。


11.如权利要求10所述的方法，其中首先将所述三苯基膦和所述偶氮二甲酸二异丙酯混合在一起，形成三苯基膦-偶氮二甲酸酯复合物，之后将所述复合物与所述式(IIA)化合物和所述式(a)化合物混合。


12.如权利要求7-11中任一项所述的方法，其中使所述式(IIIA)化合物与所述式(b)化合物在碱存在下反应。


13.如权利要求12所述的方法，其中所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠或氢化钾。


14.如权利要求13所述的方法，其中所述碱为碳酸钾。


15.如权利要求7-14中任一项所述的方法，其中所述式(IIIA)化合物与所述式(b)化合物之间的所述反应在碘化钾或碘化铯存在下进行。


16.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括以下步骤：
i)使所述式(IIA)化合物与磺化剂反应，形成式(VIA)化合物：



ii)使所述式(VIA)化合物与式(b)化合物：



反应，形成所述式(VA)化合物：



iii)使所述式(VA)化合物与式(a)化合物：
反应，形成式(IVA)化合物：



其中X1为磺酸酯。


17.如权利要求1-5中任一项所述的方法，所述方法进一步包括以下步骤：
i)使所述式(IIA)化合物与磺化剂反应，形成式(VIA)化合物：



ii)使所述式(VIA)化合物与式(a)化合物：



反应，形成式(IIIA)化合物：

以及
ii)使所述式(IIIA)化合物与式(b)化合物：



反应，形成式(IVA)化合物：



其中X1为磺酸酯。


18.如权利要求1-5中任一项所述的方法，所述方法进一步包括以下步骤：
i)使所述式(IIA)化合物与磺化剂反应，形成式(VIA)化合物：



ii)使所述式(VIA)化合物与式(b)化合物：



反应，形成所述式(VA)化合物：



iii)使所述式(VA)化合物与亚胺还原剂反应，形成式(IIIA)化合物：

以及
iv)使所述式(IIIA)化合物与式(b)化合物：



反应，形成所述式(IVA)化合物：<...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·里尔登，R·A·西尔瓦，
申请(专利权)人：伊缪诺金公司，
类型：发明
国别省市：美国;US