螯合AAZTA缀合物及其配合物制造技术

式(I)的螯合化合物或其药学上可接受的盐及其与金属或其放射性同位素的配合物。本发明专利技术还涉及这样的配体和配合物的制备以及其作为诊断或治疗剂的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】螯合AAZTA缀合物及其配合物
本专利技术总体上涉及核医学(NM)领域。特别地，本专利技术涉及螯合剂6-氨基-6-甲基全氢-1,4-二氮杂四乙酸与([Tyr3]octreotate/D-苯丙氨酰基-L-半胱氨酰基-L-酪氨酰基-D-色氨酰基-L-赖氨酰基-L-苏氨酰基-L-半胱氨酰基-L-苏氨酸环二硫醚(SSTR激动剂)的新的缀合物及其与金属或其放射性同位素的配合物。本专利技术进一步涉及这样的配体和配合物的制备及其作为诊断或治疗剂的用途。
技术介绍
放射性药物是含有放射性同位素的独特医药制剂，其在主要临床领域用于诊断和/或治疗。对于生物学应用，金属放射性核素最通常与螯合剂(配体)配位用于安全施用。此外，通常用于构建基于放射性金属的放射性药物的配体是双官能螯合剂(BFC)，具有可以被共价偶联(缀合)到靶向载体(例如肽、核苷酸、抗体、纳米粒子)的反应性官能团，以便获得靶特异性活性，该活性显示出对所选靶的亲和力和选择性。这样，当被注射到患者时螯合剂紧密结合放射性金属离子，同时靶向分子可以在没有任何从放射性药物损失放射性金属的情况下递送同位素，从而有效地提供了体内位点特异性放射源用于显像或治疗(Price,Chem.Soc.Rev.,2014,43,260)。与在分子主链内引入相对短寿命的18F或11C所需的长(多步)合成相比，使用放射性金属有助于使其快速一步配合以制备诊断探针。螯合剂可被分类为开链/无环(EDTA(乙二胺四乙酸)、DTPA(二亚乙基三胺五乙酸))及其衍生物)和大环(NOTA(2-[4,7-双(羧甲基)-1,4,7-三氮杂环壬烷(triazonan)-1-基]乙酸)，DOTA((1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸))及其衍生物)。在当前的螯合剂中，DOTA是用于放射性金属化学的主要主力配体之一，且是用于许多同位素的当前“金标准”之一，包括68Ga、111In、177Lu、86/90Y、225Ac和44/47Sc。DOTA已经被广泛使用，并且其已经被FDA批准在用于核医学的两种不同的产品中，所述两种产品为由AdvancedAcceleratorApplicationsUSAINC(现在的诺华公司)商业化的(Ga-68DOTATATE)和(Lu-177DOTATATE)。尽管它具有令人感兴趣的优点，诸如可以容易地从商业上获得各种双官能中间体，但特别是由于DOTA配合物的形成速率非常缓慢且反应条件苛刻，因此其使用受限于可耐受温度的靶向部分。DOTA的严重局限性促使全世界许多中心开发新的螯合剂，且在放射性药物领域中目前这是高度研究的领域。从现有技术的分析中出现的另一个缺点与当前的放射性标记方法有关。用于温度敏感的生物活性部分(例如肽、小体(minibody)、抗体等)的放射性标记可以例如以两步方法进行。第一步涉及在高温下用放射性金属标记双官能螯合物，而第二步是在较低(例如环境/室温)温度下将放射性配合物与生物活性部分缀合，然后进行纯化。此两步方法可能引起放射性进一步损失。为了克服这些困难，已经提出了主要用于68Ga的可替代的螯合剂，以生产“试剂盒类型”标记试剂(诸如DATA-TOC，参见例如Nock等人，DaltonTrans.2017,46(42),14584-14590；或THP-TATE，参见例如Ma等人，EJNMMIResearch,2015,5:52；或NODAGA-TATE，参见例如Velikyan,BioconjugateChem.2008,19,2,569-573；THP-PSMA，参见例如Young,JNuclMed.,2017,58(8):1270–1277)，其可被用于在室温和接近生理条件下制备其他基于放射性金属的放射诊断/放射治疗剂，优选在单步方法中。AAZTA(6-氨基-6-甲基全氢-1,4-二氮杂四乙酸)具有下式：AAZTA和AAZTA衍生物例如在国际专利申请WO2003/008390、WO2006/136564、WO2006/002873、WO2013/135750和WO2008/071679(BRACCOImagingSpA)中被公开。双官能AAZTA衍生物被公开在许多论文中，诸如，例如Nagy等人,Angew.Chem.Int.Ed.,2017；Sinnes等人,JNuclMed,2017；Sinnes等人,JNuclMed,2016；Pfister等人,EJNMMIRes.,2015,5(1):74；WuZ等人,NuclearMedicineandBiology,43,6,2016,360-371。Manzoni及其同事研究了具有几种螯合剂的Gd和68Ga的新型螯合物的合成，其中AAZTA、DTPA、DOTA、HP-DOA3(2-[4,7-双(羧酸根甲基)-10-(2-羟丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]乙酸酯)与构型优化的RGD序列缀合作为潜在的MRI和PET肿瘤显像探针(Manzoni等人，ChemMedChem,7,2012,1084–1093)。([Tyr3]octreotate/D-苯丙氨酰基-L-半胱氨酰基-L-酪氨酰基-D-色氨酰基-L-赖氨酰基-L-苏氨酰基-L-半胱氨酰基-L-苏氨酸环二硫醚(TATE)是下式的肽：以其为生长激素抑制因子受体(SSTR)激动剂而闻名。在许多恶性肿瘤中发现SSTRs的密度很高，包括胃肠胰腺(gastroenteropancreatic)神经内分泌肿瘤(GEP-NET)、CNS、胸、肺和淋巴，而在肾脏、髓样甲状腺、前列腺和结肠中发现SSTR密度低。SSTR激动剂在神经内分泌肿瘤(NETs)中的作用已被充分证实，并且在几种NETs中都存在大量SSTR过表达。SSTR是被证实的NET靶/生物标志物(Kwekkeboom等人,Endocrine-RelatedCancer,2010,17R53–R73)。申请人现在已经发现新的肽缀合的AAZTA衍生物，包括AAZTA配体和分子载体TATE。如申请人观察到的，相对于相应的DOTA-TATE金属配合物，新探针AAZTA-TATE的金属配合物具有出乎意料地改善的体内性质。申请人已经进一步观察到，用本专利技术的生物缀合物(包含AAZTA和TATE)制备的金属配合物具有令人惊讶地高动力学惰性。特别地，本专利技术的生物缀合物配体出乎意料地比它们相应的AAZTA的非生物缀合的配合物更稳定。这种新的缀合物和各自的金属配合物适合作为用于诊断和治疗病理学的新工具，特别是与SSTR表达有关的病理学。
技术实现思路
本专利技术的一个方面涉及具有式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐。本专利技术进一步涉及包含式(I)的螯合化合物或其药学上可接受的盐，和金属离子的金属配合物。可以将式(I)的化合物与选自以下的金属原子的离子配合：43Sc、44Sc、44mSc、47Sc、51Cr、52Fe、52Mn、52mMn、55Co、58Co、60Cu、61Cu、62Cu、64Cu、67Cu、67Ga、68G本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的螯合化合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181112 EP 18205796.81.式(I)的螯合化合物



或其药学上可接受的盐。


2.金属配合物，其包含权利要求1所述的螯合化合物或其药学上可接受的盐，和金属离子。


3.根据权利要求2所述的金属配合物，其中所述金属离子是选自以下的金属原子的离子：43Sc、44Sc、44mSc、47Sc、51Cr、52Fe、52Mn、52mMn、55Co、58Co、60Cu、61Cu、62Cu、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、72As、86Y、88Y、90Y、97Ru、99mTc、103Ru、105Rh、109Pd、111In、111Ag、112Ag、117mSn、140La、141Ce、142Pr、149Pm、149Tb、152Tb、155Tb、153Sm、159Gd、161Tb、165Dy、166Dy、166Ho、167Tm、168Yb、175Yb、177Lu、186Re、188Re、199Au、203Pb、212Pb、205Bi、206Bi、210Bi、211Bi、212Bi、213Bi和214Bi。


4.根据权利要求2所述的金属配合物，其中所述金属离子是选自以下的金属原子的离子：43Sc、44mSc、44Sc、52Fe、52Mn、52mMn、60Cu、61Cu、62Cu、64Cu、67Ga、68Ga、72As、86Y、99mTc、111In、152Tb、155Tb、199Au和203Pb。


5.根据权利要求2所述的金属配合物，其中所述金属离子是选自以下的金属原子的离子：47Sc、6...

【专利技术属性】
技术研发人员：Z·巴拉尼艾，S·吉亚尼，A·麦欧驰，I·哈瓦拉，
申请(专利权)人：伯拉考成像股份公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT