吡啶酮A2R拮抗剂制造技术

本文描述了抑制A

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡啶酮A2R拮抗剂相关申请的交叉引用本申请要求享有2018年7月27日提交的美国临时申请号62/711,273的优先权权益，其公开内容全部通过引用并入本文。联邦资助研发下作出专利技术的权属声明不适用引用“序列表”、表格或以光盘形式提交的计算机程序列表附件不适用专利技术背景腺苷是嘌呤核苷化合物，包含腺嘌呤和核糖分子(核呋喃糖)的复合物。腺苷天然存在于哺乳动物中，并在多种生化过程中起重要作用，包括能量转移(如三磷酸腺苷和单磷酸腺苷)和信号传导(如环状单磷酸腺苷)。腺苷还用于与血管舒张有关的过程，包括心脏血管舒张，并且充当神经调节剂(例如，据认为与促进睡眠有关)。腺苷除了参与这些生化过程外，还用作治疗性抗心律不齐药，以治疗例如室上性心动过速。如本文进一步讨论的，肿瘤通过抑制免疫功能和促进耐受而逃避宿主反应，并且腺苷已经显示出在介导免疫系统的肿瘤逃避中起重要作用。通过A2ARs和A2BRs的腺苷信号在多种免疫细胞亚群和内皮细胞上表达，已被确定在炎症反应过程中对保护组织具有重要作用。因此，在某些条件下，腺苷可保护肿瘤免受免疫破坏(参见，例如费曼(Fishman)，P等人，(2009)汉博专家医药(HandbExpPharmacol)193：399-441)。腺苷受体是一类以腺苷为内源性配体的嘌呤能G蛋白偶联受体。人类的四种腺苷受体称为A1，A2A，A2B和A3。已经提出了调节A1以用于例如神经系统疾病，哮喘以及心和肾衰竭的管理和治疗；已经提出了A2A拮抗剂来管理和治疗例如帕金森氏病；已经提出调节A2B用于管理和治疗例如包括哮喘的慢性肺部疾病；已经提出了通过调节A3来管理和治疗例如哮喘和慢性阻塞性肺疾病，青光眼，癌症和中风。历史上，腺苷受体的调节剂是非选择性的。这在某些适应症中是可以接受的，例如对心脏组织中所有四个腺苷受体起作用的内源性激动剂腺苷经胃肠外给药治疗严重的心动过速。然而，亚型选择性腺苷受体激动剂和拮抗剂的使用提供了实现期望结果的可能性，同时最小化或消除了不利影响。因此，本领域需要亚型选择性腺苷受体激动剂。本专利技术满足了这种需求并且还提供了相关的优点。
技术实现思路
本专利技术涉及调节腺苷A2A受体(A2AR)和/或腺苷A2B受体(A2BR)的化合物，以及包含该化合物的组合物(例如药物组合物)。下面详细描述这些化合物，包括其合成方法和组合物。本专利技术还涉及此类化合物和组合物在治疗和/或预防由腺苷A2A受体(A2AR)和/或腺苷A2B受体(A2BR)全部或部分介导的多种疾病，病症和病状中的用途。这样的疾病，病症和病状在本文其他地方详细描述。除非另有说明，否则当在本文中描述本专利技术化合物的用途时，应理解此类化合物可以是组合物(例如，药物组合物)的形式。如下所述，尽管本专利技术的化合物被认为通过抑制腺苷A2A受体(A2AR)和腺苷A2B受体(A2BR)来影响其活性，但是不需要精确了解化合物用于实施本专利技术的潜在反应机制。设想这些化合物可以通过直接或间接抑制腺苷酸环化酶来影响其活性。还设想该化合物可以通过抑制A2A受体(A2AR)和/或腺苷A2B受体(A2BR)二者以及腺苷酸环化酶来影响其活性。尽管本专利技术的化合物在本文中通常指的是腺苷A2A受体(A2AR)和/或腺苷A2B受体(A2BR)抑制剂，但应理解，术语“A2AR/A2BR抑制剂”涵盖通过抑制A2AR、A2BR或腺苷酸环化酶而单独发挥作用的化合物，和/或通过抑制A2AR、A2BR和腺苷酸环化酶起作用的化合物。发现A2A和A2B细胞表面腺苷受体在各种肿瘤细胞中均被上调。因此，A2A和/或A2B腺苷受体的拮抗剂代表了一类新的有希望的肿瘤治疗剂。A2A腺苷受体的激活，通过抑制T调节细胞功能和抑制自然杀伤细胞的细胞毒性以及肿瘤特异性CD4+/CD8+活性来抑制对肿瘤的免疫反应。因此，通过特异性拮抗剂抑制该受体亚型可增强癌症治疗中的免疫治疗。通过上调微血管内皮细胞中血管生成因子的表达水平，A2B腺苷受体的激活在肿瘤的发展中起作用。[参见，例如，P.Fishman等人，HandbExpPharmacol(2009)；193：399-441]。此外，已证明腺苷受体2A阻断可通过增强的抗肿瘤T细胞反应提高抗PD-1的疗效(P.Beavis等人，CancerImmunolResDOI：10.1158/2326-6066.CIR-14-02112015年2月11日公布)。下文将对多种A2AR和A2BR的作用进行更全面的讨论。腺苷2A受体(A2AR)A2AR(也称为ADORA2A)是一种G蛋白偶联受体(GPCR)，其家族成员具有七个跨膜α螺旋。基于其晶体学结构，A2AR包含一个与其他结构确定的GPCR(例如，β-2肾上腺素能受体)不同的配体结合口袋。如本文其他地方所述，腺苷参与介导免疫系统的肿瘤逃避。A2AR在介导腺苷诱导的抗炎反应中起着至关重要的非冗余作用。A2AR负调节免疫反应，因此已证明A2AR活化的药理抑制作用是增强免疫疗法的可行手段。如上所述，A2AR的激活会影响适应性免疫反应，举例来说，A2AR不仅通过急性抑制T细胞功能，而且还通过促进调节性T细胞的发育，来保护宿主免受过度的组织破坏。由于A2AR激活是适应性免疫反应的有效抑制剂，因此，肿瘤来源的腺苷可能与阻断抗肿瘤免疫有关。除了其他作用外，A2AR还与选择性增强抗炎细胞因子，促进PD-1和CTLA-4的上调，促进LAG-3和Foxp3+调节性T细胞的产生以及介导调节性T细胞的抑制有关。PD-1，CTLA-4和其他免疫检查点会在本文中进一步讨论。由于已将所有这些免疫抑制特性鉴定为肿瘤逃避宿主反应的机制，因此，包含A2AR拮抗剂的癌症免疫治疗方案可能会导致增强的肿瘤免疫治疗。一般参见Naganuma，M.等人，(2006)JImmunol177：2765-769]A2AR拮抗剂可能在化学疗法和放射疗法中起重要作用。从机理上讲，已提出在化学疗法或放射疗法期间伴随施用A2AR拮抗剂可导致肿瘤特异性T细胞扩增，同时防止诱导肿瘤特异性调节T细胞。此外，考虑到它们的不同作用机理，将A2AR拮抗剂与肿瘤疫苗联合使用被认为至少可提供累加作用。最后，A2AR拮抗剂可以最有效地与肿瘤疫苗和其他检查点阻断剂联合使用。举例来说，阻断PD-1参与以及抑制A2AR可能减轻肿瘤关闭肿瘤特异性效应T细胞的能力(参见，例如，Fishman，P等，(2009)HandbExpPharmacol193：399-441)。此外，已经发现通过A2AR受体的腺苷信号传导被认为是有前景的负反馈回路，并且临床前研究证实，阻断A2AR激活可以显着增强抗肿瘤免疫力(Sitkovsky，MV等，(2014)CancerImmun.Res2：598-605)。腺苷2B受体(A2BR)A2bR(也称为ADORA2B)是在许多不同细胞类型中发现的GPCR。与其他腺苷受体亚型(例如A1R，A2AR和A3R)相比，它需要更高浓度的腺苷进行激活(FredholmBB等人，(2001)Bioch本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂化物，其中，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180727 US 62/711,2731.式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂化物，其中，



G1为N或CR3a；
G2为N或CR3b；
R3a和R3b各自独立地为H或C1-3烷基；
R1a和R1b各自独立地选自下组：
i)H，
ii)C1-8烷基，任选地被1-3个R5取代基取代，
iii)-X1-O-C1-8烷基，任选地被1-3个R5取代基取代，
iv)-C(O)-R6，
v)Y，任选地被1-3个R7取代基取代，
vi)-X1-Y，任选地被1-3个R7取代基取代；和
vii)R1a和R1b与它们所连接的氮一起形成5-6元杂环烷基环，该环任选地被1-3个R8取代基取代，其中所述杂环烷基具有0-2个额外的选自O，N和S的杂原子环顶点；
每个Y是C3-8环烷基或具有1-3个选自O，N和S的杂原子环顶点的4至6元杂环烷基；
R2和R4各自独立地为H或C1-3烷基；
每个X1是C1-6亚烷基；
每个R5独立地选自下组：羟基，C3-8环烷基，苯基，-O-苯基，-C(O)ORa和氧代；
每个R6为C1-8烷基或Y，其各自任选地被1-3个选自羟基，-O-苯基，苯基和-O-C1-8烷基的取代基取代；
每个R7独立地选自下组：C1-8烷基，羟基，-O-C1-8烷基，氧代和C(O)ORa；
每个R8独立地选自下组：C1-8烷基，羟基和氧代；下标n为0、1、2或3；
每个R9独立地选自下组：C1-8烷基，-O-C1-8烷基，-X1-O-C1-8烷基，-O-X1-O-C1-8烷基，-X1-O-X1-O-C1-8烷基，-C(O)ORa，卤素，氰基，-NRbRc，Y，-X1-C3-8环烷基,和-X2-Z，其中X2选自下组：C1-6亚烷基，-C1-6亚烷基-O-，-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基，-C(O)-和-S(O)2-，Z为具有1-3个选自O，N和S的杂原子环顶点的4至6元杂环烷基，其中每个所述R9取代基任选地被1-3个R11取代；
R10a，R10b，R10c和R10d各自独立地选自下组：H，C1-8烷基，卤素，氰基，-O-C1-8烷基，-X1-O-C1-8烷基，-O-X1-O-C1-8烷基，-S(O)2-C1-6烷基，-C(O)NRdRe和具有1-3个选自O，N和S的杂原子环顶点的4-6元杂芳基，其中每个所述R10a-d取代基任选地被1-3个R12取代，或相邻环顶点上的R10a，R10b，R10c和R10d中的两个任选地结合以形成任选地被1-2个卤素取代的5元杂环；
每个R11独立地选自下组：羟基，氧代，卤素，氰基，-NRdRe，-C(O)ORa，苯基，C3-8环烷基和任选被C(O)ORa取代的C1-4烷基；
每个R12独立地选自下组：卤素，氰基，羟基，-C(O)ORa；和
每个Ra是H或C1-6烷基；
每个Rb和Rc独立地选自下组：H，C1-8烷基，-S(O)2-C1-6烷基，-C(O)ORa和-X1-C(O)ORa；和
每个Rd和Re独立地选自下组：H，C1-8烷基，-S(O)2-C1-6烷基。


2.如权利要求1所述的化合物，具有式(Ia)，或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂化物，





3.如权利要求1所述的化合物，具有式(Ib)，或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂化物，





4.如权利要求1-3任一项所述的化合物，其中R10a，R10b和R10c中的至少一个是甲氧基。


5.如权利要求1所述的化合物，具有式(Ic)，或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂化物，





6.如权利要求1所述的化合物，具有式(Id)，或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂化物，





7.如权利要求1-6任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂化物，其中每个R9独立地选自下组：C1-8烷基，-O-C1-8烷基，-X1-O-C1-8烷基，-O-X1-O-C1-8烷基，-X1-O-X1-O-C1-8烷基，其中每个所述R9取代基可选地被1-3个R11取代。


8.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂化物，其中每个R9独立地选自下组：-C(O)ORa，-NRbRc，Y，-X1-C3-8环烷基和-X2-Z，其中X2选自下组：C1-6亚烷基，-C1-6亚烷基-O-，-C(O)-和-S(O)2-，Z是具有1-3个选自O，N和S的杂原子环顶点的4至6元杂环烷基，并且其中每个所述R9取代基任选地被1-3个R11取代。


9.如权利要求1所述的化合物，具有式(Ie)，或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂化物，





10.如权利要求1所述的化合物，具有式(If)，或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂化物，





11.如权利要求1所述的化合物，具有式(Ig)，或其药学上可接受的盐，水合物或...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·R·莱莱蒂，D·曼达尔，D·H·迈尔斯，J·P·帕沃尔斯，B·R·罗斯，E·U·谢里夫，
申请(专利权)人：艾库斯生物科学有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US