本公开提供了用于在受试者中治疗癌症的方法，包括向所述受试者给药泛素缀合酶E2K(UBE2K)的抑制剂。可以将UBE2K抑制剂作为单一疗法或与另外的药剂诸如抗癌剂组合来向所述受试者给药。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过抑制泛素缀合酶E2K(UBE2K)治疗癌症的方法相关申请本申请要求于2018年9月10日提交的美国临时专利申请号62/729,348的优先权，其内容通过整体引用并入本文。序列表本申请含有序列表，其已经以ASCII格式经由EFS-Web提交，并且在此通过整体引用合并。所述ASCII副本创建于2019年9月9日，名为119992_19420_Sequence_Listing.txt并且大小为3KB。
技术介绍
目前，癌症是发达国家的主要死亡原因之一。传统上，癌症的诊断涉及严重的健康并发症。癌症可能导致毁容、慢性或急性疼痛、病变、器官衰竭或甚至死亡。传统上，许多癌症是通过外科手术、化学治疗、放射或其组合进行治疗的。已知用于治疗癌症的化学治疗剂会在患者中产生若干种严重且令人不适的副作用。例如，某些化学治疗剂会引起神经病变、肾毒性(例如高脂血症、蛋白尿、低蛋白血症、其组合等)、口腔炎、粘膜炎、脱发、厌食症、食管炎闭经、免疫力降低、贫血、高音听力损失、心脏毒性、疲劳、神经病变、骨髓抑制或其组合。通常，在治疗过程中或者在治疗方案结束后不久，化学治疗无效或者在一段时间的疗效后失去效力(即治疗方案无法治愈)。仍然需要改进的治疗癌症的方法。
技术实现思路
在某些方面，本公开涉及一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述受试者给药泛素缀合酶E2K(UBE2K)抑制剂，从而治疗所述受试者的癌症。在某些方面，本公开涉及一种在有需要的受试者中减少癌细胞增殖的方法，所述方法包括向所述受试者给药泛素缀合酶E2K(UBE2K)抑制剂，从而对所述受试者相对于未被给药所述UBE2K抑制剂的受试者减少癌细胞增殖。在某些方面，本公开涉及一种在有需要的受试者中诱导癌细胞死亡的方法，所述方法包括向所述受试者给药泛素缀合酶E2K(UBE2K)抑制剂，从而对所述受试者诱导癌细胞死亡。在某些实施方案中，所述癌细胞死亡是通过细胞凋亡诱导的。在某些实施方案中，所述UBE2K抑制剂是UBE2K的特异性抑制剂。在某些实施方案中，所述UBE2K抑制剂包括小分子。在某些实施方案中，所述UBE2K抑制剂包括核酸抑制剂。在某些实施方案中，所述核酸抑制剂包括反义核酸分子。在某些实施方案中，所述核酸抑制剂包括双链核酸分子。在某些实施方案中，所述双链核酸分子包括选自由以下组成的组的双链RNA：siRNA、shRNA和切丁酶底物siRNA(DsiRNA)。在某些实施方案中，所述UBE2K抑制剂包括抗体。在某些实施方案中，所述癌症包括实体瘤。在某些实施方案中，所述实体瘤选自由以下组成的组：上皮肿瘤、黑色素瘤、肉瘤和淋巴瘤。在某些实施方案中，所述实体瘤选自由以下组成的组：胰腺癌、肝癌、结肠直肠癌和淋巴瘤。在某些实施方案中，所述实体瘤是胰腺癌或肝癌。在某些实施方案中，所述癌症是白血病。在某些实施方案中，所述UBE2K抑制剂与另外的药剂一起给药。在某些实施方案中，所述另外的药剂是抗癌剂。在某些实施方案中，所述另外的药剂是化学治疗剂。在某些实施方案中，所述化学治疗剂选自由以下组成的组：吉西他滨、5-氟尿嘧啶、亚叶酸、多西他赛、氟达拉滨、阿糖胞苷、环磷酰胺、紫杉醇、多西他赛、白消安、甲氨蝶呤、道诺霉素、阿霉素、美法仑、克拉屈滨、长春新碱、长春花碱、苯丁酸氮芥、它莫西芬、他克唑、喜树碱、放线菌素D、丝裂霉素C、康普瑞汀、顺铂、依托泊苷、维拉帕米、鬼臼毒素和5-氟尿嘧啶。在某些实施方案中，所述另外的药剂是抗血管生成剂。在某些实施方案中，所述另外的药剂是免疫治疗剂。在某些实施方案中，所述免疫治疗剂是免疫检查点分子的免疫检查点调节剂。在某些实施方案中，所述免疫检查点分子选自CD27、CD28、CD40、CD122、OX40、GITR、ICOS、4-1BB、ADORA2A、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG-3、PD-1、PD-L1、PD-L2、TIM-3和VISTA。在某些实施方案中，所述免疫检查点分子是刺激性免疫检查点分子，并且所述免疫检查点调节剂是所述刺激性免疫检查点分子的激动剂。在某些实施方案中，所述免疫检查点分子是抑制性免疫检查点分子，并且所述免疫检查点调节剂是所述抑制性免疫检查点分子的拮抗剂。在某些实施方案中，所述免疫检查点调节剂选自小分子、抑制性RNA、反义分子和免疫检查点分子结合蛋白。在某些实施方案中，所述免疫检查点分子是PD-1，并且所述免疫检查点调节剂是PD-1抑制剂。在某些实施方案中，所述PD-1抑制剂选自派姆单抗、纳武单抗、匹地单抗、SHR-1210、MEDI0680R01、BBg-A317、TSR-042、REGN2810和PF-06801591。在某些实施方案中，所述免疫检查点分子是PD-L1，并且所述免疫检查点调节剂是PD-L1抑制剂。在某些实施方案中，所述PD-L1抑制剂选自德瓦鲁单抗、阿特朱单抗、阿维单抗、MDX-1105、AMP-224和LY3300054。在某些实施方案中，所述免疫检查点分子是CTLA-4，并且所述免疫检查点调节剂是CTLA-4抑制剂。在某些实施方案中，所述CTLA-4抑制剂选自伊匹木单抗、曲美木单抗、JMW-3B3和AGEN1884。附图说明图1示出了泛素蛋白酶体系统的概览。图2示出了Miapaca2、HepG2和SKHEP1细胞中siRNA转染后24h和96h时的UBE2K转录物敲低。图3示出了在Miapaca2、HepG2和SKHEP1细胞中siRNA转染后24h和96h时UBE2K蛋白质敲低。图4示出了在转染后96h时的基础条件下，UBE2KsiRNA介导的敲低对细胞数量的影响。图5示出了UBE2KsiRNA介导的敲低对阿霉素敏感性的影响。图6示出了UBE2KsiRNA介导的敲低对相关E2的mRNA表达的影响。图7示出了在含0.5％或5％血清的培养基中培养时，UBE2KsiRNA介导的敲低对细胞数量/存活率的影响。图8示出了UBE2KsiRNA介导的敲低对细胞死亡和细胞周期进程的影响。图9A和图9B示出了在具有和没有MG132的情况下，UBE2K敲低细胞对比非靶向siRNA转染的MiaPaca2细胞中在蛋白质水平(A)和转录水平(B)下对UBE2K相互作用子的调节。图10示出了MiaPaca2细胞的同步和非同步种群的细胞周期分析。用Hoechst染色剂处理沉淀的MiaPaca2细胞10分钟。通过使用流式细胞仪测量FL-3泳道中Hoechst染色的MFI来分析细胞周期分析。图11示出了用20％FBS从血清剥夺释放后48小时、72小时和96小时时用UBE2K敲低进行的同步MiaPaca2细胞的CellTiter-Fluor细胞存活率测定。图12示出了整个细胞周期中细胞周期蛋白的浓度变化。细胞周期蛋白积累与三个主要细胞周期检查点之间存在直接相关性。图13示出了同步MiaPaca2细胞中关键细胞周期调节剂水平的时间推移。图14示出了转染后72小本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述受试者给药泛素缀合酶E2 K(UBE2K)抑制剂，从而治疗所述受试者的癌症。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180910 US 62/729,3481.一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述受试者给药泛素缀合酶E2K(UBE2K)抑制剂，从而治疗所述受试者的癌症。
2.一种在有需要的受试者中减少癌细胞增殖的方法，所述方法包括向所述受试者给药泛素缀合酶E2K(UBE2K)抑制剂，从而对所述受试者相对于未被给药所述UBE2K抑制剂的受试者减少癌细胞增殖。
3.一种在有需要的受试者中诱导癌细胞死亡的方法，所述方法包括向所述受试者给药泛素缀合酶E2K(UBE2K)抑制剂，从而对所述受试者诱导癌细胞死亡。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述癌细胞死亡是通过细胞凋亡诱导的。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述UBE2K抑制剂是UBE2K的特异性抑制剂。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述UBE2K抑制剂包括小分子。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述UBE2K抑制剂包括核酸抑制剂。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述核酸抑制剂包括反义核酸分子。
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述核酸抑制剂包括双链核酸分子。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述双链核酸分子包括选自由以下组成的组的双链RNA：siRNA、shRNA和切丁酶底物siRNA(DsiRNA)。
11.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述UBE2K抑制剂包括抗体。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述癌症包括实体瘤。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述实体瘤选自由以下组成的组：上皮肿瘤、黑色素瘤、肉瘤和淋巴瘤。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述实体瘤选自由以下组成的组：胰腺癌、肝癌、结肠直肠癌和淋巴瘤。
15.根据权利要求12所述的方法，其中所述实体瘤是胰腺癌或肝癌。
16.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述癌症是白血病。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述UBE2K抑制剂与另外的药剂一起给药。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述另外的药剂是抗癌剂。
19.根据权利要求17所述的方法，其中所述另外的药剂是化学治疗剂。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述化学治...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·R·迪尔斯，V·K·维施努达斯，S·吉斯塔，
申请(专利权)人：博格有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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