治疗化合物和组合物制造技术

本发明专利技术提供抑制因子XIa或激肽释放酶的化合物及其药学上可接受的盐及其组合物。本发明专利技术还提供了制备这些化合物或其药学上可接受的盐的方法及其组合物和使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗化合物和组合物相关申请的交叉引用本申请要求于2018年10月30日提交的U.S.S.N.62/752,503的优先权，其全部内容通过引用合并于此。
技术介绍
血液凝固是受伤后抵抗失血的第一道防线。所述血液凝固“级联”涉及多个循环丝氨酸蛋白酶酶原、调节辅因子和抑制剂。各个酶，一旦从其酶原中生成，特异性地切割该级联中的下一个酶原从而产生活性蛋白酶。重复这一过程直到最终凝血酶将血纤维蛋白肽从纤维蛋白原切割以生成纤维蛋白，其聚合形成血块。尽管有效凝血限制创伤部位的失血，但也造成全身凝血的风险，从而导致大规模血栓形成。在正常情况下，止血作用维持血块形成(凝血)和血块溶解(纤维蛋白溶解)之间的平衡。但是，在某些例如急性心肌梗塞和不稳定型心绞痛的疾病状态下，已确定的粥样硬化斑块的破裂导致冠状动脉血管系统中的异常血栓形成。起源于血液凝固的疾病，例如心肌梗塞、不稳定型心绞痛、心房颤动、中风、肺栓塞和深静脉血栓形成在发达国家中是死亡的主要原因之一。目前的抗凝治疗，例如可注射的未分级和低分子量(LMW)肝素和口服施用的华法林(香豆素)，带来出血发作的风险并呈现出患者与患者间的差异性，其导致需要密切监控和治疗剂量的滴定。因此，对缺乏目前可用的药物的一些或全部副作用的新抗凝血药物存在巨大的医疗需求。因子XIa是引人注目的治疗靶点，其参与与这些疾病相关的路径。因子XIa或因子XIa活性的水平升高已在多个血栓栓塞性障碍中观察到，包括静脉血栓形成(Meijers等人，N.Engl.J.Med.342：696，2000)、急性心肌梗塞(Minnema等人，ArteriosclerThrombVascBiol20：2489，2000)、急性冠脉综合征(Butenas等人，ThrombHaemost99：142，2008)、冠状动脉病(Butenas等人，ThrombHaemost99：142，2008)、慢性阻塞性肺病(Jankowski等人，ThrombRes127：242，2011)、主动脉瓣狭窄(BloodCoagulFibrinolysis，22：473，2011)、急性脑血管缺血(Undas等人，EurJClinInvest，42：123，2012)和由于缺血性心肌病的收缩性心力衰竭(Zabcyk等人，PolArchMedWewn.120：334，2010)。由于遗传因子XI缺乏导致缺少因子XI的患者呈现出极少的(如果有的话)缺血性中风(Salomon等人，Blood，111：4113，2008)。同时，因子XIa活性的丧失(其保留启动凝血的途径之一完整)并不会破坏止血。在人类中，因子XI缺乏可导致轻度至中度出血性障碍，尤其是在局部纤维蛋白溶解活性水平高的组织中，例如泌尿道、鼻、口腔和扁桃体。此外，止血作用在因子XI缺乏的小鼠中几乎是正常的(Gailani，BloodCoagulFibrinolysis，8：134，1997)。此外，还发现抑制因子XI可减轻动脉高血压和其他疾病和功能障碍，包括血管炎症(Kossmann等人，Sci.Transl.Med.9,eaah4923(2017))。因此，抑制因子XIa的化合物具有预防或治疗大范围的障碍的潜力，同时避免了因困扰药物抑制凝血途径其他成分而带来的副作用和治疗挑战。此外，由于一些用于抑制不希望的血栓形成(例如深静脉血栓形成、肝静脉血栓形成和中风)的目前的疗法的有限疗效和不良副作用，需要改进的化合物和方法(例如，与因子XIa有关的那些)来预防或治疗不希望的血栓形成。另一治疗靶点是激肽释放酶。人血浆激肽释放酶是丝氨酸蛋白酶，其对活化多种下游因子(例如，缓激肽和纤溶酶)负责，所述因子对于凝血和例如，血压、炎症和疼痛的控制是至关重要的。激肽释放酶表达于例如，前列腺、表皮和中枢神经系统(CNS)并可参与例如，精液液化的调节、细胞粘着蛋白的裂解和CNS中的神经元可塑性。此外，激肽释放酶可参与肿瘤形成和癌症和血管性水肿(例如，遗传性血管性水肿)的发展。激肽释放酶-激肽路径的过度活化可造成许多疾病，包括血管性水肿，例如遗传性血管性水肿(Schneider等人，J.AllergyClin.Immunol.120：2，416，2007)。迄今为止，对于HAE仅有有限的治疗选择(例如，WO2003/076458)。因此，需要治疗剂来预防或治疗这些疾病。
技术实现思路
本专利技术的特征在于抑制因子XIa或激肽释放酶的化合物以及通过将一种或多种这些化合物单独或与其他分子组合施用于哺乳动物来预防或治疗不希望的血栓形成或血管性水肿(例如，遗传性血管性水肿)的方法。本专利技术还提供了设计或选择使用这些结构的另外的因子XIa或激肽释放酶抑制剂的方法。理想地，这些化合物具有使它们能够与因子XIa或激肽释放酶的活性位点的特定残基相互作用的某些结构、物理和空间特征。一方面，本专利技术涉及化合物1：或其药学上可接受的盐，例如化合物1的盐酸盐。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐是晶体。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以基本上纯的结晶固体形式存在。一方面，本文提供式(I)的药学上可接受的盐：式(I)的药学上可接受的盐是化合物1的盐酸盐，并且在本文中也称为化合物1·HCl。在一些实施方案中，化合物1·HCl是晶体。在一些实施方案中，化合物1·HCl以基本上纯的结晶固体形式存在。在一些实施方案中，化合物1·HCl具有基本上如图9所示的XRPD图谱。一方面，本文提供制备式(I)的药学上可接受的盐或其溶剂化物(例如，水合物)的方法：其包括将式(II)的盐或其溶剂化物(例如，水合物)溶解在溶剂中从而制备第一溶液，并将氯化氢添加到所述第一溶液中，从而产生式(I)的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，将式(II)的盐溶解在非质子溶剂中。在一些实施方案中，所述溶剂包含(例如，由其组成或基本上由其组成)乙腈。在一些实施方案中，通过以下方式将氯化氢添加到所述第一溶液中：将HCl气体鼓泡到所述第一溶液中或通过将包含HCl的单独溶液(例如，盐酸醚溶液)添加到所述第一溶液中。在一些实施方案中，式(II)的盐或其溶剂化物(例如，水合物)的起始量大于或等于500克。在一些实施方案中，式(II)的盐或其溶剂化物(例如，水合物)的起始量大于或等于1千克。在一些实施方案中，该方法产生超过300克(例如，超过约350克(例如，约368克))的式(I)的药学上可接受的盐或其溶剂化物(例如，水合物)。在一些实施方案中，该方法以大于约50％的产率(例如，以约55％的产率)产生式(I)的药学上可接受的盐或其溶剂化物(例如，水合物)。在一些实施方案中，该方法以大于约75％的产率产生式(I)的药学上可接受的盐或其溶剂化物(例如，水合物)。在一些实施方案中，该方法以大于约90％的产率产生式(I)的药学上可接受的盐或其溶剂化物(例如，水合物)。在一些实施方案中，该方法以大于约99％的产率产生式(I)的药学上可接受的盐或其溶剂化物(例如，水合物)。在一些实施方本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.制备式(I)的药学上可接受的盐或其溶剂化物(例如，水合物)的方法，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181030 US 62/752,5031.制备式(I)的药学上可接受的盐或其溶剂化物(例如，水合物)的方法，



其包括将式(II)的盐或其溶剂化物(例如，水合物)溶解在溶剂中，



从而制备第一溶液，并将氯化氢添加到所述第一溶液中，
从而产生式(I)的药学上可接受的盐。


2.权利要求1所述的方法，其中将式(II)的盐溶解在非质子溶剂中。


3.权利要求1或2所述的方法，其中所述溶剂包括(例如，由其组成或基本上由其组成)乙腈。


4.权利要求1至3中任一项所述的方法，其中通过以下方式将所述氯化氢添加到所述第一溶液中：将HCl气体鼓泡到所述第一溶液中或通过将包含HCl的第二溶液(例如，盐酸醚溶液)添加到所述第一溶液中。


5.权利要求1至4中任一项所述的方法，其中式(II)的盐或其溶剂化物(例如，水合物)的起始量大于或等于500克。


6.权利要求1至5中任一项所述的方法，其中式(II)的盐或其溶剂化物(例如，水合物)的起始量大于或等于1千克。


7.权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述方法产生超过300克(例如，超过约350克(例如，约368克))的式(I)的药学上可接受的盐或其溶剂化物(例如，水合物)。


8.权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述方法以大于约50％的产率(例如，以约55％的产率)产生式(I)的药学上可接受的盐或其溶剂化物(例如，水合物)。


9.权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述方法以大于约75％的产率产生式(I)的药学上可接受的盐或其溶剂化物(例如，水合物)。


10.权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述方法以大于约90％的产率产生式(I)的药学上可接受的盐或其溶剂化物(例如，水合物)。


11.权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述方法以大于约99％的产率产生式(I)的药学上可接受的盐或其溶剂化物(例如，水合物)。


12.权利要求1至11中任一项所述的方法，其中式(I)的药学上可接受的盐或其溶剂化物(例如，水合物)的纯度为约80％。


13.权利要求1至12中任一项所述的方法，其中式(I)的药学上可接受的盐或其溶剂化物(例如，水合物)的纯度为约81％。


14.权利要求1至13中任一项所述的方法，其进一步包括通过通过以下方式纯化式(I)的药学上可接受的盐或其溶剂化物(例如，水合物)：将式(I)的药学上可接受的盐或其溶剂化物(例如，水合物)溶解在溶剂(例如，异丙醇)中，然后使用另一种溶剂(例如，甲基叔丁基醚)使所述溶解的式(I)的药学上可接受的盐或其溶剂化物(例如，水合物)沉淀。


15.权利要求14所述的方法，其中在沉淀后，式(I)的药学上可接受的盐或其溶剂化物(例如，水合物)的纯度大于98％。


16.权利要求14或15所述的方法，其中在沉淀后，式(I)的药学上可接受的盐或其溶剂化物(例如，水合物)的纯度为约98％。


17.权利要求1至13中任一项所述的方法，其进一步包括通过以下方式纯化式(I)药学可接受的盐或其溶剂化物(例如，水合物)：将式(I)的药学上可接受的盐或其溶剂化物(例如，水合物)在溶剂(例如，异丙醇)中制浆，然后过滤式(I)的药学上可接受的盐或其溶剂化物(例如，水合物)，以从所述溶剂中分离出式(I)的药学上可接受的盐或其溶剂化物(例如，水合物)。


18.权利要求17所述的方法，其中在制浆和分离之后，式(I)的药学上可接受的盐或其溶剂化物(例如，水合物)的纯度大于98％。


19.权利要求17或18所述的方法，其中在制浆和分离后，式(I)的药学上可接受的盐或其溶剂化物(例如，水合物)的纯度为约98％。


20.权利要求1至19中任一项所述的方法，其包括通过使式(III)的化合物与三氟乙酸接触来制备式(II)的盐





21.权利要求1至20中任一项所述的方法，其进一步包括使式(III)的化合物与硅烷(例如，三乙基硅烷)接触。


22.权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述方法产生超过500克的式(III)的化合物(例如，超过1kg)。


23.权利要求1至22中任一项所述的方法，其包括通过使式(IV)的化合物



与式(V)的化合物接触来制备式(III)的化合物





24.权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述方法产生超过1千克的式(III)的化合物(例如，约1.3千克)。


25.权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述方法在溶剂存在下进行。


26.权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述方法在碱(例如，1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一烷-7-烯)的存在下进行。


27.权利要求1至26中任一项所述的方法，所述方法包括通过使式(VI)的化合物



与式(VII)的化合物接触来制备式(IV)的化合物





28.权利要求1至27中任一项所述的方法，其中所述方法产生超过500克的式(IV)的化合物(例如，超过900克)。


29.权利要求1至28中任一项所述的方法，其中通过非色谱的纯化方法纯化式(III)的化合物。


30.权利要求29所述的方法，其中所述纯化方法包括将式(III)的化合物在溶剂(例如，庚烷)中制浆，然后过滤式(III)的化合物以从溶剂中分离式(III)的化合物。


31.权利要求1至30中任一项所述的方法，其中式(III)的化合物的纯度大于90％。


32.权利要求1至31中任一项所述的方法，其中通过非色谱的纯化方法纯化式(I)的化合物。


33.式(I)的药学上可接受的盐的晶体：





34.在有需要的受试者中治疗血栓栓塞性障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的由以下代表的化合物：



或其药学上可接受的盐，其中所述受试者的血液与人工表面接触。


35.在有需要的受试者中降低血栓栓塞性障碍的风险的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的由以下代表的化合物：



或其药学上可接受的盐，其中所述受试者的血液与人工表面接触。


36.在有需要的受试者中预防血栓栓塞性障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的由以下代表的化合物：



或其药学上可接受的盐，其中所述受试者的血液与人工表面接触。
...

【专利技术属性】
技术研发人员：NJ海沃德，BL切纳德，Y徐，RL多罗，ME马丁森，A科尔钦斯基，R福尼科拉，
申请(专利权)人：艾克赛特赫拉制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US