本发明专利技术涉及唑吡坦或其药学上可接受的盐的颊或舌下配制品。该配制品最小化渗透促进剂的量，同时提供了该药物的快速经粘膜渗透。这些配制品不仅以澄清溶液的形式提供期望的药物浓度(0.5％至10％w/v)，而且在贯穿至少约2年的贮存期内实现了稳定的配制品。本发明专利技术的稳定非水性溶液的pH在5至9的范围的范围内、优选地在6至9的范围内、更优选地在7至9的范围内。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】唑吡坦或其药学上可接受的盐的口粘膜溶液
本专利技术涉及唑吡坦或其药学上可接受的一种或多种盐的稳定非水性溶液。本专利技术的溶液适于通过口粘膜途径施用。更特别地，本专利技术涉及唑吡坦或其药学上可接受的一种或多种盐的稳定非水性溶液，该溶液在经由颊、舌下或口粘膜途径施用进口腔时将会快速作用起效，其中该配制品的pH在5至9的范围内。
技术介绍
睡眠在中枢神经系统(CNS)和包括新陈代谢、分解代谢、体温、学习和记忆巩固等人体的生理功能的调节中起着重要的作用。失眠症是一种睡眠障碍，其特征在于以下一个或多个特点：入睡困难(例如，入睡潜伏期(SOL)超过30分钟)、睡眠不足(例如，总睡眠时间(TST)小于5.5-6小时)、多次夜间觉醒、晨间早醒并无法继续入睡、或日常睡眠晨醒后无恢复感(non-restorativesleep)。失眠症在女性、老年人、轮班工人以及患有医学和精神疾病的患者中更为普遍。入睡困难在年轻人中更为常见，而维持睡眠的问题在中老年人中更为常见。由于发病率高，而且由于其症状通常轻微且短暂，失眠症的重要性常常被低估。然而，作为一种影响约10％人口的慢性障碍，失眠症的治疗通常具有挑战性，并与相当多的共病症状(即抑郁、焦虑)相关。失眠症的治疗有两个主要目的。这些目的包括改善睡眠质量或数量和改善日间损害。最初的治疗方法通常包括至少一种行为干预，如刺激控制疗法或放松疗法。治疗失眠症的药物包括苯二氮类(BZD)、非苯二氮类、褪黑素激动剂、三环类抗抑郁药、巴比妥类等。唑吡坦和BDZ共享与GABAA受体/氯离子通道复合物的α亚基(“BDZ受体”)结合的特性。然而，在有关亚型的选择性方面具有决定性差异。例如，BDZ在这方面是相对非选择性的，会在CNS的许多地方引起抗兴奋性超极化。这些作用导致更广泛的神经抑制和多种超过镇静和促进睡眠的作用，如抗焦虑、抗惊厥和松弛作用。酒石酸唑吡坦在化学上为N,N,6-三甲基-2-p-甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺L-(+)-酒石酸盐(2:1)，且显示很强的催眠和镇静作用，伴随可忽略不计的抗焦虑、肌肉松弛或抗惊厥特性。酒石酸唑吡坦广泛用于对失眠症的短期治疗中。酒石酸唑吡坦具备相对良好的耐受性并且几乎没有典型地与BDZ相关的副作用。已尝试以固体口服剂型(如片剂)来提供唑吡坦或其盐。由于没有水，这些剂型相对更稳定。稳定的液体配制品不仅以澄清溶液的形式存在，而且在储存时仍保持澄清，无药物沉淀。该药物以固体形式施用，因此可以通过这些固体剂型递送更大量的药物。因此，和CR片剂(美国赛诺菲-安万特公司(SanofiAventis,USA))每片剂分别提供10和12.5mg药物。固体剂型的问题是，其中的药物需要在被运输到系统中之前被分解和溶解，因此相比液体剂型，这些固体剂型作用起效会慢得多，其中该药物容易以溶液形式获得以穿透粘膜。这些片剂配制品的另一个缺点是会导致日间困倦，影响患者的生活质量。WO9916417(WO’417)披露了用于经粘膜施用药物活性化合物的颊喷雾剂组合物，该化合物选自包括睡眠诱导剂的组。WO’417披露了两种类型的配制品。该颊极性组合物包含配制品(I)：水性极性溶剂30％-99.89％、活性化合物0.001％-60％，任选地含有调味剂0.1％-10％。本专利技术的非极性组合物包含配制品(II)：非极性溶剂20％-85％、活性化合物0.005％-50％、任选的调味剂0.1％-10％、和推进剂50％-80％。本说明书未披露唑吡坦或其盐的任何特定的配制品。需要注意的是，WO’417中披露的不含推进剂的配制品中含有大量的水。水的存在将大大缩短配制品的贮存期，因此期望制备无水配制品。WO2005079761(WO’761)和WO2006128022(WO’022)披露了用于穿过口腔粘膜递送催眠剂的口腔固体组合物。需要注意的是，WO’761以固体剂型提供约1.0至约5.5重量百分比的唑吡坦，该固体剂型需要很长时间才能被吸收。WO’761和WO’022在溶液配制品中未达到0.5％至10％w/v的药物浓度，其中该药物准备好用于吸收。WO2006046041(WO’041)披露了呈适于经粘膜施用的粘膜粘附片剂形式的唑吡坦的快速作用固体剂配制品。呈固体剂型的本PCT公开的专利技术与口腔粘膜频繁接触，这会对患者造成相当大的不适。WO2005032519(WO’519)披露了使用极性和非极性溶剂的颊气溶胶喷雾剂或胶囊，其提供唑吡坦以通过口腔粘膜快速吸收，以快速作用起效。本专利技术的颊极性组合物包含配制品水性极性溶剂、唑吡坦和任选的调味剂；配制品II：水性极性溶剂、唑吡坦、任选的调味剂、和推进剂；配制品III：非极性溶剂、唑吡坦、和任选的调味剂；配制品IV：非极性溶剂、唑吡坦、任选的调味剂、和推进剂；配制品V：极性溶剂和非极性溶剂的混合物、唑吡坦、和任选的调味剂；配制品VI：极性溶剂和非极性溶剂的混合物、唑吡坦、任选的调味剂、和推进剂。WO’519中唑吡坦的“不含推进剂的”颊喷雾剂使用极性和/或非极性溶剂快速递送唑吡坦或其药学上可接受的盐，其量在总配制品的0.01％至20％(w/w)之间。尽管在WO’519的配制品中使用含有占比很高的极性溶剂(丙二醇和乙醇的比例为30％和99％)的溶剂体系，药物不可能被完全溶解，因此会产生浑浊溶液。此外，酒精(其也作为渗透促进剂)的比例非常高，导致口腔中产生令人不快的感觉。WO’519未披露配制品的pH。当由本专利技术的诸位专利技术人测量时，pH约为5。美国诺瓦德尔制药公司(NovadelPharmaUS，WO’519的申请者)销售的唑吡坦的液体配制品具有3至4的pH，在该pH值下药物保持溶解状态，这表明该专利技术仅在pH<5的范围内可行。WO’519中披露的专利技术教导了8％的柠檬酸盐缓冲液对于不含推进剂的配制品中的药物溶解至关重要，该配制品含有2.5％w/w的唑吡坦和包含15％的丙二醇和约64％的乙醇的极性溶剂，pH保持<5。当这些溶液的pH增加至5及以上时，形成浑浊溶液。此外，使用相当高比例的水作为必要成分。WO’519未能提供可稳定储存的液体配制品。WO’519中披露的专利技术还教导了使用油性组分和柠檬油制备的“不含推进剂的”配制品，其中达到的药物浓度仅为0.5％。该配制品的pH也小于5。已经发现，对于2.5％w/v的药物浓度，此类配制品是不可行的。WO2007123955(WO’955)披露了适于口腔喷雾剂施用的活性药物制剂的稳定水醇配制品。WO’955使用水作为不含推进剂的颊配制品溶剂体系的必要组分。这些配制品的pH保持在7至12的范围内，以递送水性配制品中的各种活性药物成分。然而，已经发现不可能使用WO’955中披露的溶剂体系(pH在7至12的范围内)制备酒石酸唑吡坦的澄清溶液。WO2008141264(WO’264)披露了使用极性和非极性溶剂组合的用于唑吡坦的经粘膜吸收的口腔喷雾剂配制品。这些配制品可任选地使用推进剂。该参考文献提及的配制品可在市场上以商品名获得。典型地，WO’26本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种唑吡坦或其药学上可接受的盐的稳定非水性溶液，该溶液包含：0.5％至10％w/v的唑吡坦或其药学上可接受的盐、渗透促进剂和非水性溶剂体系，其中该配制品的pH为5至9。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181008 IN 2018210380601.一种唑吡坦或其药学上可接受的盐的稳定非水性溶液，该溶液包含：0.5％至10％w/v的唑吡坦或其药学上可接受的盐、渗透促进剂和非水性溶剂体系，其中该配制品的pH为5至9。
2.如权利要求1所述的稳定非水性溶液，其中该溶液包含2.5％至10％w/v的唑吡坦或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1至2所述的稳定非水性溶液，其中该配制品的pH在6至9的范围内，优选地在7至9的范围内。
4.如权利要求1至3所述的稳定非水性溶液，其中该渗透促进剂选自包含以下的组：碳链长度为1至5的低链醇、甘氨胆酸钠、脱氧胆酸钠、牛磺胆酸钠、甘氨脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸钠、油酸、癸酸、月桂酸、卵磷脂、肉豆蔻酸、棕榈酸、溶血磷脂酰胆碱、磷脂酰胆碱、氮酮、环糊精、月桂基硫酸钠、聚氧乙烯-9-月桂基醚、聚氧乙烯-20-十六烷基醚、苯扎氯铵、氯化十六烷基吡啶、维生素ETPGS、辛酰己酰聚氧甘油酯、硬脂酰聚乙二醇甘油酯、丙二醇二辛酸癸酸酯或其混合物。
5.如权利要求4所述的稳定非水性溶...
【专利技术属性】
技术研发人员：尼舍尔·K·帕特尔，柯坦·R·帕特尔，米兰·R·帕特尔，库什·M·帕特尔，阿舍尔·K·帕特尔，
申请(专利权)人：特罗伊卡药品有限公司，
类型：发明
国别省市：印度;IN
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