一种厄贝沙坦哌嗪盐及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种厄贝沙坦哌嗪盐及其制备方法和应用，所述厄贝沙坦哌嗪盐包括式(Ⅰ)所示的厄贝沙坦阴离子和式(Ⅱ)所示的哌嗪阳离子。本发明专利技术所涉及的厄贝沙坦哌嗪盐具有很好的稳定性，在高湿度条件下可稳定存储；与厄贝沙坦自身相比，本发明专利技术所涉及的厄贝沙坦哌嗪盐的溶出速率和溶解度均显著提高，溶出速率和溶解度的显著改善，有利于其生物利用度的提高。同时，本发明专利技术使用溶液法或机械研磨法制备厄贝沙坦哌嗪盐，操作简单、条件温和、成本低廉，无溶剂残留。

【技术实现步骤摘要】
一种厄贝沙坦哌嗪盐及其制备方法和应用
本专利技术属于化学医药领域，具体涉及一种厄贝沙坦哌嗪盐及其制备方法和应用。
技术介绍
厄贝沙坦(Irbesartan)，化学名称2-丁基-3-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苯甲基]-1,3-二氮杂螺-[4，4]壬-1-烯-4-酮，是一类口服高选择性的血管紧张素II受体拮抗剂，临床用于治疗高血压及II型糖尿病中的原发性高血压及肾脏疾病。厄贝沙坦是白色结晶性粉末，易溶于三氯甲烷、甲醇、乙醇和丙酮中，难溶于水、甲苯、环己烷和正己烷等。厄贝沙坦在水中溶解度低，导致其较差的生物利用度，现有技术一般通过引入成盐试剂和厄贝沙坦形成盐，来改善厄贝沙坦自身的溶出性能和生物利用度。CN101781287A公开了一种厄贝沙坦氢溴酸盐及其制备方法，将厄贝沙坦与溶剂混合制成溶液或悬浮液，溶剂体积与厄贝沙坦质量比为1-10mL/g；然后与氢溴酸溶液混合，氢溴酸溶液中氢溴酸的质量与厄贝沙坦质量比为1:(2.6-5.3)；连续搅拌，溶液澄清后开始滴加溶析剂，溶析剂体积与溶剂的体积比为(1-10):1；加晶种或自发出晶后养晶，溶析剂滴加完毕后晶浆经固液分离后洗涤、干燥得到厄贝沙坦氢溴酸盐。该专利技术所得到的厄贝沙坦氢溴酸盐粒度可调，粒度分布集中，表面光洁，产品流动性好，结晶度高，静电性低，有利于工业操作。且产品性质稳定，不易分解，便于储运和使用。另外，专利US5629331公开了一种厄贝沙坦晶型A和晶型B及其制备方法；专利WO2004/089938A1公开了一种厄贝沙坦晶型C及其制备方法；专利WO200611859公开了一种厄贝沙坦盐酸盐及其制备方法。但现有技术中关于厄贝沙坦及其盐的报道均未涉及到产物的理化性质及应用，如湿稳定性、溶出速率和溶解度大小等。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种厄贝沙坦哌嗪盐及其制备方法和应用。为达到此专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案：一方面，本专利技术提供一种厄贝沙坦哌嗪盐，所述厄贝沙坦哌嗪盐包括式(Ⅰ)所示的厄贝沙坦阴离子和式(Ⅱ)所示的哌嗪阳离子：本专利技术创造性地提供了一种新的厄贝沙坦盐形式，即厄贝沙坦哌嗪盐，其由厄贝沙坦阴离子和哌嗪阳离子通过氢键作用结合而成，该厄贝沙坦哌嗪盐在高湿条件下能够稳定存在，且相比于厄贝沙坦本身，具有更好的溶出性能，有利于提高厄贝沙坦的生物利用度。优选地，所述厄贝沙坦阴离子和哌嗪阳离子的摩尔比为1:1。本专利技术所涉及的厄贝沙坦哌嗪盐，其粉末X射线衍射(XRD)图谱在2θ衍射角度5.2、10.3、12.1、14.8、15.9、17.4、18.7、19.4、20.9、21.4、22.1、22.9、24.4、25.9、26.5、27.2、29.3、30.1、30.6、31.9、32.9、35.4、36.8(±0.2)处具有特征峰。本专利技术所涉及的厄贝沙坦哌嗪盐，其13C固体核磁共振图谱在化学位移14.9ppm、24.6ppm、26.4ppm、29.7ppm、36.5ppm、41.8ppm、77.7ppm、125.2ppm、127.4ppm、129.0ppm、131.3ppm、135.6ppm、140.3ppm、162.5ppm和185.1ppm(±0.2)处具有特征峰。本专利技术所涉及的厄贝沙坦哌嗪盐，其差示量热扫描(DSC)图在186.4±5℃处存在吸热熔融峰。本专利技术所涉及的厄贝沙坦哌嗪盐晶体结构属于正交晶系，空间群为Pna21，测试温度为293K时，晶胞参数为Z＝8、另一方面，本专利技术提供一种如上所述的厄贝沙坦哌嗪盐的制备方法，所述制备方法包括：将厄贝沙坦、哌嗪与溶剂混合、反应、干燥，得到所述厄贝沙坦哌嗪盐。优选地，所述溶剂包括水、甲醇、乙醇、正丙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、甲苯或正己烷中的任意一种或至少两种的组合。所述至少两种的组合例如水和甲醇的组合、水和乙醇的组合、乙醇和丙酮的组合、乙酸乙酯和氯仿的组合等，其他任意的组合方式均可选择，在此便不一一赘述。优选地，所述反应的温度为20-30℃，例如20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃或30℃等。更具体地，本专利技术所涉及的厄贝沙坦哌嗪盐的制备方法包括溶液法和机械研磨法，而不管是通过溶液法还是机械研磨法制备厄贝沙坦哌嗪盐，其操作简单、条件温和、成本低廉。对于溶液法，所述制备方法包括：将厄贝沙坦、哌嗪加入溶剂中混合、搅拌反应、将混合液过滤，固体干燥，得到所述厄贝沙坦哌嗪盐。优选地，所述厄贝沙坦与哌嗪的摩尔比为1:2-2:1，例如1:2、3:5、3:4、4:5、1:1、5:4、4:3、5:3或2:1，优选1:1。优选地，所述溶剂的添加量为每mg厄贝沙坦添加溶剂0.025-0.045mL；，例如0.025mL、0.028mL、0.030mL、0.032mL、0.035mL、0.040mL或0.045mL等。优选地，所述搅拌反应的时间为24-72h，例如24h、28h、30h、32h、35h、38h、40h、45h、48h、55h、60h、65h、70h或72h等。对于机械研磨法，所述制备方法包括：将厄贝沙坦、哌嗪置于研磨装置(如球磨仪、碾钵)中，再滴入溶剂，研磨反应，得到所述厄贝沙坦哌嗪盐。优选地，所述厄贝沙坦与哌嗪的摩尔比为1:1。优选地，所述溶剂的添加量为每mg厄贝沙坦添加溶剂0.1-0.25μL，例如0.1μL、0.12μL、0.15μL、0.16μL、0.18μL、0.20μL、0.22μL或0.25μL等。优选地，所述搅拌反应的时间为20-60min，例如20min、25min、30min、35min、40min、45min、50min、55min或60min等。再一方面，本专利技术提供一种如上所述的厄贝沙坦哌嗪盐在制备治疗高血压药物中的应用。相对于现有技术，本专利技术具有以下有益效果：本专利技术所涉及的厄贝沙坦哌嗪盐具有很好的稳定性，其在25℃/RH95％的条件下储存30天后，产品颜色、形貌和晶相并未发生变化，在高湿度条件下可稳定存储；与厄贝沙坦自身相比，本专利技术所涉及的厄贝沙坦哌嗪盐的溶出速率和溶解度均显著提高，溶出速率和溶解度的显著改善，有利于其生物利用度的提高，进而提升可药性。同时，本专利技术使用溶液法或机械研磨法制备厄贝沙坦哌嗪盐，操作简单、条件温和、成本低廉，无溶剂残留。附图说明图1是实施例1所获得的厄贝沙坦哌嗪盐的粉末XRD图谱；图2是实施例3所获得的厄贝沙坦哌嗪盐的粉末XRD图谱；图3是实施例1所获得的厄贝沙坦哌嗪盐的13C固体核磁共振图谱；图4是实施例1所获得的厄贝沙坦的哌嗪盐的DSC图；图5是实施例1所获得的厄贝沙坦哌嗪盐的湿度加速实验前后粉末XRD图谱对比图；图6是实施例1所获得的厄贝沙坦哌嗪盐的本征溶出图；图7是实施例1所获得的厄贝沙坦哌嗪盐的粉末溶出图。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种厄贝沙坦哌嗪盐，其特征在于，所述厄贝沙坦哌嗪盐包括式(Ⅰ)所示的厄贝沙坦阴离子和式(Ⅱ)所示的哌嗪阳离子：/n

【技术特征摘要】
1.一种厄贝沙坦哌嗪盐，其特征在于，所述厄贝沙坦哌嗪盐包括式(Ⅰ)所示的厄贝沙坦阴离子和式(Ⅱ)所示的哌嗪阳离子：





2.如权利要求1所述的厄贝沙坦哌嗪盐，其特征在于，所述厄贝沙坦阴离子和哌嗪阳离子的摩尔比为1:1。


3.如权利要求1或2所述的厄贝沙坦哌嗪盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将厄贝沙坦、哌嗪与溶剂混合、反应、干燥，得到所述厄贝沙坦哌嗪盐。


4.如权利要求3所述的厄贝沙坦哌嗪盐的制备方法，其特征在于，所述溶剂包括水、甲醇、乙醇、正丙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、甲苯或正己烷中的任意一种或至少两种的组合。


5.如权利要求3或4所述的厄贝沙坦哌嗪盐的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为20-30℃。


6.如权利要求3所述的厄贝沙坦哌嗪盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将厄贝沙坦、哌嗪加入...

【专利技术属性】
技术研发人员：张海禄，邓宗武，王晓娟，
申请(专利权)人：中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所，
类型：发明
国别省市：江苏;32