一种替加色罗水溶性有机酸盐及其制备方法与应用技术

本发明专利技术提供了一种替加色罗水溶性有机酸盐的制备方法和应用。具体来讲，是提供了结构通式（I）所示化合物的水溶性有机酸盐。所述有机盐可作为PI3K/Akt/mTOR以及JAK‑STAT3信号通路抑制剂、免疫调节剂，用于肿瘤和炎症治疗药物的开发。本发明专利技术提供的替加色罗有机酸盐中，替加色罗D‑焦谷氨酸盐在水中溶解度大于600 mg/mL，比马来酸盐提高了3000多倍。由此表现在药物体内药代动力学行为和药物新剂型开发等诸多方面产生了显著的优势，可用于制剂工艺的改进和新剂型的开发具有实用性。在小鼠体内抗肿瘤活性研究中，替加色罗D‑焦谷氨酸盐对前列腺癌、黑色素瘤都具有显著的抑制活性，其中对黑色素瘤B16F10的生长抑制活性达到50.6%。

【技术实现步骤摘要】
一种替加色罗水溶性有机酸盐及其制备方法与应用
本专利技术涉及药物化学
，具体涉及一类替加色罗水溶性有机酸盐、及其制备方法与应用。
技术介绍
替加色罗(Tegaserod)，化学名为3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-亚甲基)-N-戊基-亚胺胍，属吲哚类高选择性5-HT4受体部分激动剂，可选择性与胃肠道内5-HT4受体结合并激活受体。替加色罗通过激活5-HT4受体来促进乙酰胆碱的释放，进而促进胃肠道的蠕动和分泌，主要用于治疗以便秘为主的肠易激综合征(IBS)。近年研究发现，替加色罗除了是5-HT4受体部分激动剂之外，还对JAK-STAT3信号通路具有抑制作用，同时它能够激活外周和肿瘤微环境中的免疫反应，对多种肿瘤的体内、体外均有抑制活性(InvestNewDrugs，2020，38，311-320)。此外最新的研究结果发现，替加色罗体内外均具有显著的抑制BRAFV600E突变和BRAF野生型黑色素瘤的活性。腹腔给予5mg/kg替加色罗可显著延长黑色素荷瘤小鼠的生存期。进一步的机制研究表明，替加色罗抑制黑色素瘤的活性不依赖于5-HT4受体激动作用，而是通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路诱导肿瘤细胞凋亡。同时，替加色罗与BRAF抑制剂维罗非尼(Vemurafenib)、MEK抑制剂考比替尼(Cobimetinib)均有显著的协同作用，可为黑色素瘤的临床治疗提供新的治疗方案(JExpClinCancerRes.2020，39，38-54)。目前市场上药用的替加色罗是马来酸盐，于2002年经美国FDA批准上市。尽管替加色罗马来酸盐上市多年疗效显著，但仍存在一些不足。替加色罗马来酸盐水溶性差，口服生物利用度仅为10％，由于替加色罗结构中的亚胺胍是一个酸不稳定基团，进入胃部后，易被胃酸分解，因而其口服进入胃部后有1/3被水解，大大降低了它的生物利用度。分析其代谢产物发现，替加色罗进入体内后在酸性条件下，主要代谢产物为5-甲氧基-吲哚-3-羧酸葡萄糖醛酸苷，此代谢产物无活性，为代谢失活产物(AntiinflammAntiallergyAgentsMedChem.2020，19，342-369)。避免替加色罗在胃酸中分解，提高其血药浓度是替加色罗作为抗肿瘤药物开发的一个重要举措。此外，临床使用的替加色罗马来酸盐为片剂和胶囊剂，无法满足吞咽困难和其他不适合使用片剂的病人的需求，尤其是开发其抗肿瘤的适应症药物时，更需要考虑不同患者对剂型的需求。因此，提高替加色罗的水溶性，改善药代动力学性质、开发适合不同患者需求的剂型是对替加色罗药物再开发提高临床价值的核心问题。
技术实现思路
针对上述现有技术的不足，本专利技术的目的是提供了一类替加色罗水溶性有机酸盐的制备方法和应用。该方案设计并制备了水溶性好的产品，改善体内药代动力学行为，并可制成包括注射剂在内的各种剂型，从而能更有效的用于肿瘤和炎症的治疗，满足不同的临床用药需求。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：本专利技术第一方面提供一种式I所示的替加色罗水溶性有机酸盐或其溶剂合物，其中：n为1或2，HA为D-焦谷氨酸、4-(笏甲氧羰基氨基)丁酸。进一步的，所述有机酸盐为替加色罗D-焦谷氨酸盐。第二方面，提供了一种具有式(I)所示结构化合物的制备方法，其特征在于，通过以下反应制备：其中，n为1或2，HA为D-焦谷氨酸、4-(笏甲氧羰基氨基)丁酸。制备方法将3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-N-戊基-亚胺胍在甲醇中完全溶解后，加入相应的有机酸制备得到的替加色罗的多种有机酸盐。进一步的，所述通式的制备方法的具体步骤如下：1)粗品制备：3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-N-戊基-亚胺胍溶于甲醇(每1克游离胺使用的溶剂量时10-15mL)，室温(0-35℃)下搅拌使完全溶解，加入有机酸(有机酸和游离胺的优选摩尔比为1∶1)35-50℃(优选40℃)搅拌1-3小时(优选1小时)。将混合物减压浓缩，干燥得到粗产品。加入乙酸乙酯，室温0-35℃搅拌0.5-2小时(优选0.5小时)，过滤，乙酸乙酯洗涤2-3次，收集滤饼，放真空干燥箱中干燥，得到粗品。2)精制：在单口瓶中加入粗品，室温下加入乙醚，搅拌0.5-1小时(优选0.5小时)过滤，乙醚洗涤2-3次，收集滤饼，在真空干燥箱中干燥过夜，得到替加色罗的各种有机酸盐。第三方面，本专利技术提供了一种替加色罗有机酸盐或其溶剂合物在制备作为P13K/Akt/mTOR、JAK-STAT3信号通路抑制剂和/或免疫调节剂的应用。第四方面，本专利技术提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含：1)治疗有效剂量的权利要求I所述的替加色罗有机酸盐或其溶剂合物，和/或；2)其他治疗效果的药物，和/或；3)药学上可接受的载体。第五方面，本专利技术提供了替加色罗有机酸盐或其溶剂合物、药物组合物在制备预防和治疗肿瘤、炎症疾病药物中的应用。进一步的，所述肿瘤疾病包括：实体瘤(具体为黑色素瘤、生殖泌尿系统肿瘤、结肠癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、肝癌、脑瘤、胃癌、喉癌、鼻咽癌、皮肤癌、乳腺癌、上皮细胞癌)、骨髓瘤和白血病。所述炎症疾病包括：如骨关节炎、类风湿性关节炎、红斑狼疮等炎症疾病。进一步的，所述药物组合物为口服制剂、注射制剂或透皮制剂。进一步的，本专利技术重点提供了替加色罗D-焦谷氨酸盐和L-焦谷氨酸盐或其溶剂合物、药物组合物在制备预防和/或治疗肿瘤、炎症疾病药物中的应用。进一步的，本专利技术重点提供了替加色罗D-焦谷氨酸盐和提供了替加色罗L-焦谷氨酸盐在预防和/或治疗实体瘤(具体为黑色素瘤、生殖泌尿系统肿瘤、结肠癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、肝癌、脑瘤、胃癌、喉癌、鼻咽癌、皮肤癌、乳腺癌、上皮细胞癌)、骨髓瘤和白血病中的应用。其特征在于，所述应用是替加色罗L-焦谷氨酸盐作为P13K/Akt/mTOR以及JAK-STAT3信号通路抑制剂、免疫调节剂。本文使用的术语“治疗有效量”表示，治疗、改善靶向的疾病或病症或者表现出可检测的治疗效果所需的治疗剂的量。本专利技术的化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。实际服用本专利技术式I所示的化合物的剂量可由医生根据有关的情况来决定。这些情况包括：受试者的身体状态、给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应，症状的严重程度等。在治疗过程中，上述式I替加色罗有机酸盐还可以与至少一种其它药物合用。所涵盖的其它药物的原子组成或结构均异于式I的化合物。本专利技术的有益效果：本专利技术所公开的有机酸盐中，替加色罗D-焦谷氨酸盐的水溶性大于600mg/mL，而替加色罗马来酸盐的溶解度为0.2mg/mL，替加色罗D-焦谷氨酸盐比替加色罗马来酸盐提高了3000多倍。体内的药效学研究发现，提高水溶性后，可开发皮下或静脉注射给药，且皮下或静脉给药的药效优于替加色罗马来酸盐。体外的活性研究本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.替加色罗水溶性有机酸盐或其溶剂合物，结构如式I所示：/n

【技术特征摘要】
1.替加色罗水溶性有机酸盐或其溶剂合物，结构如式I所示：



其中：n为1或2，HA为D-焦谷氨酸、4-(笏甲氧羰基氨基)丁酸。


2.一种具有式(I)所示结构化合物的制备方法，其特征在于，通过以下反应制备：



制备方法将3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-N-戊基-亚胺胍在甲醇中完全溶解后，加入相应的有机酸制备得到的替加色罗的多种有机酸盐。


3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-亚甲基)-N-戊基-亚胺胍溶于甲醇(每1克游离胺使用的溶剂量时10-15mL)，室温(0-35℃)下搅拌使完全溶解，加入有机酸35-50℃搅拌1-3小时；将混合物减压浓缩，干燥得到粗产品；加入乙酸乙酯，室温0-35℃搅拌0.5-2小时，过滤，乙酸乙酯洗涤2-3次，收集滤饼，放真空干燥箱中干燥，得到粗品；
精制：在单口瓶中加入粗品，室温下加入乙醚，搅拌0.5-1小时过滤，乙醚洗涤2-3次，收集滤饼，在真空干燥箱中干燥过夜，得到替加色罗的有机酸盐。


4.权利要求1所述的替加色罗有机酸盐或其溶剂合物在制备作为PI3K/Akt/mTOR、JAK-STAT...

【专利技术属性】
技术研发人员：江余祺，杨金波，徐同强，李晓杨，秦冲，张心心，宋巧玲，徐文方，徐锡明，赵晨阳，
申请(专利权)人：青岛海洋生物医药研究院，
类型：发明
国别省市：山东;37