一种阳离子脂质化合物、包含其的组合物及应用制造技术

本发明专利技术提供一种阳离子脂质化合物、包含其的组合物及应用。为了给核酸药物、基因疫苗、小分子药物等制剂的递送提供更多的选择，本发明专利技术提出通式

【技术实现步骤摘要】
一种阳离子脂质化合物、包含其的组合物及应用
本专利技术具体涉及一种阳离子脂质化合物、包含其的组合物及应用。
技术介绍
治疗性核酸具有彻底改变疫苗接种、基因疗法、蛋白质替代疗法和其他遗传疾病疗法的潜力。自2000年代开始对治疗性核酸的首次临床研究以来，核酸分子的设计及其递送方法的研究已经取得了重大进展。然而，核酸治疗剂仍面临若干挑战，包括低细胞渗透性和对某些核酸分子(包括RNA)降解的高敏感性。因此，需要开发更多的能够递送治疗或预防剂，尤其是用于递送核酸治疗剂的脂质化合物以及相关的方法和组合物，以促进各类治疗或预防剂在胞外或胞内的递送以用于治疗和/或预防的目的。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种新的用于递送治疗或预防剂的阳离子脂质化合物，丰富阳离子脂质化合物种类，为核酸药物、基因疫苗、小分子药物、多肽或蛋白质药物的有效递送提供更多的选择，尤其对核酸预防剂及治疗剂的发展和应用具有重要的意义。为解决上述技术问题，本专利技术采用如下技术方案：本专利技术第一方面提供一种通式（I）所示的阳离子脂质化合物，或其药物可用的盐，其中，L1为任选地取代的C6-C24烷基或任选地取代的C6-C24烯基；G为键、任选地取代的C2-C12亚烷基或任选地取代的C2-C12亚烯基；R为H、任选地取代的C1-C12烷基、任选地取代的C2-C12烯基、任选地取代的C2-C12炔基、任选地取代的C3-C8环烷基、任选地取代的C3-C8环烯基、任选地取代的C3-C8环炔基、任选地取代的4元至8元杂环基、任选地取代的C6-C10芳基或5元至10元杂芳基；L2为-OC(=O)R1、-C(=O)OR1、-OC(=O)OR1、-C(=O)R1、-OR1、-S(O)xR1、-S-SR1、-C(=O)SR1、-SC(=O)R1、-NRaC(=O)R1、-C(=O)NRbRc、-NRaC(=O)NRbRc、-OC(=O)NRbRc、-NRaC(=O)OR1、-SC(=S)R1、-C(=S)SR1、-C(=S)R1、-CH(OH)R1、-P(=O)(ORb)(ORc)、-(C6-C10亚芳基)-R1、-(6元至10元杂亚芳基)-R1或R1；x为0、1或2，R1为任选地取代的C6-C24烷基或任选地取代的C6-C24烯基；Ra和Rb分别独立地为H、任选地取代的C1-C12烷基或任选地取代的C2-C12烯基；Rc为任选地取代的C1-C12烷基或任选地取代的C2-C12烯基。具体地，所述的“任选地取代”指可以被取代或可以不被取代，例如任选地取代的烷基包括取代的烷基和未取代的烷基。具体地，所述的基团被“取代”时，它们可以被任何合适的一个或多个取代基取代。更具体地，所述的基团被“取代”时，指被羟基、烷氧基、卤素、烷基、烯基、环烷基中的一种或多种全部取代或部分取代。具体地，所述“其药物可用的盐”是指酸加成盐或碱加成盐。所述酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸，柠檬酸、环酰胺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、葡庚酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1,5二甲酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、棕榈酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、以及十一碳烯酸。所述碱加成盐指通过将无机碱或有机碱加成至游离碱化合物而制备的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐，锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等；所述有机碱包括但不限于氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、脱醇、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、肼苯胺、胆碱、甜菜碱、苯那敏(benethamine)、苄星青霉素(benzathine)、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、以及聚胺树脂。优选地，有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。优选地，所述L1为未取代的C6-C24直链烷基或未取代的C6-C24直链烯基。进一步优选地，所述L1为未取代的C6-C20直链烷基，更优选为未取代的C10-C15直链烷基。优选地，所述G为未取代的C2-C12直链亚烷基。进一步优选地，所述G为未取代的C2-C8直链亚烷基，更优选为未取代的C2-C6直链亚烷基。优选地，所述R为未取代的C1-C12直链烷基、未取代的C1-C12支链烷基、被C3-C8环烷基取代的C1-C5直链烷基，或未取代的C3-C8环烷基。进一步优选地，所述R为未取代的C1-C6直链烷基、未取代的C1-C6支链烷基、被C3-C8环烷基取代的C1-C4直链烷基，或未取代的C3-C8环烷基。更进一步优选地，所述R为未取代的C1-C3直链烷基、未取代的C1-C3支链烷基、被C3-C6环烷基取代的C1-C5直链烷基，或未取代的C3-C6环烷基。优选地，所述R1为未取代的C6-C24直链烷基、未取代的C6-C24支链烷基、未取代的C6-C24直链烯基或未取代的C6-C24支链烯基。根据一些实施方式，所述R1、Ra、Rb和Rc分别独立地为、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或。根据一些优选地实施方式，所述L2为-C(=O)OR1，所述R1为未取代的C6-C24直链烷基、未取代的C6-C24支链烷基、未取代的C6-C24直链烯基或未取代的C6-C24支链烯基。进一步优选地，所述R1为未取代的C6-C24支链烷基。更优选地，所述R1选自、、、、、、、、、或。根据一些具体且优选地实施方式，所述阳离子脂质化合物为选自如下结构所示化合物中的一种或多种：、、、、、、、、、、或。本专利技术第二方面提供一种组合物，所述组合物包括治疗或预防剂和用于递送所述治疗或预防剂的载体，所述载体包括阳离子脂质，所述阳离子脂质包括所述的通式（I）所示的阳离子脂质化合物、或其药物可用的盐中的一种或多种。具体地，有效成分被包封在载体内或与载体缔合。具体地，所述治疗或预防剂包括核酸分子、小分子化合物、多肽或蛋白质中的一种或多种。具体地，所述核酸包括任何形式的核酸分子，包括但不限于单链DNA、双链DNA、短异构体、agomir、antagomir、反义分子、小干扰RNA(siRNA)、不对称干扰RNA(aiRNA)、microRNA(miRNA本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式（I）所示的阳离子脂质化合物，或其药物可用的盐，/n

【技术特征摘要】
1.通式（I）所示的阳离子脂质化合物，或其药物可用的盐，



其中，
L1为任选地取代的C6-C24烷基或任选地取代的C6-C24烯基；
G为键、任选地取代的C2-C12亚烷基或任选地取代的C2-C12亚烯基；
R为H、任选地取代的C1-C12烷基、任选地取代的C2-C12烯基、任选地取代的C2-C12炔基、任选地取代的C3-C8环烷基、任选地取代的C3-C8环烯基、任选地取代的C3-C8环炔基、任选地取代的4元至8元杂环基、任选地取代的C6-C10芳基或5元至10元杂芳基；
L2为-OC(=O)R1、-C(=O)OR1、-OC(=O)OR1、-C(=O)R1、-OR1、-S(O)xR1、-S-SR1、-C(=O)SR1、-SC(=O)R1、-NRaC(=O)R1、-C(=O)NRbRc、-NRaC(=O)NRbRc、-OC(=O)NRbRc、-NRaC(=O)OR1、-SC(=S)R1、-C(=S)SR1、-C(=S)R1、-CH(OH)R1、-P(=O)(ORb)(ORc)、-(C6-C10亚芳基)-R1、-(6元至10元杂亚芳基)-R1或R1；
x为0、1或2，
R1为任选地取代的C6-C24烷基或任选地取代的C6-C24烯基；
Ra和Rb分别独立地为H、任选地取代的C1-C12烷基或任选地取代的C2-C12烯基；
Rc为任选地取代的C1-C12烷基或任选地取代的C2-C12烯基。


2.根据权利要求1所述的通式（I）所示的阳离子脂质化合物，或其药物可用的盐，其特征在于，所述L1为未取代的C6-C24直链烷基或未取代的C6-C24直链烯基。


3.根据权利要求1所述的通式（I）所示的阳离子脂质化合物，或其药物可用的盐，其特征在于，所述G为未取代的C2-C12直链亚烷基。


4.根据权利要求1所述的通式（I）所示的阳离子脂质化合物，或其药物可用的盐，其特征在于，所述R为未取代的C1-C12直链烷基、未取代的C1-C12支链烷基、被C3-C8环烷基取代的C1-C5直链烷基，或未取代的C3-C8环烷基。


5.根据权利要求1所述的通式（I）所示的阳离子脂质化合物，或其药物可用的盐，其特征在于，所述R1为未取代的C6-C24直链烷基、未取代的C6-C24支链烷基、未取代的C6-C24直链烯基或未取代的C6-C24支链烯基。


6.根据权利要求1所述的通式（I）所示的阳离子脂质化合物，或其药物可用的盐，其特征在于，所述R1、Ra、Rb和Rc分别独立地为、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或。


7.根据权利要求1所述的通式（I）所示的阳离子脂质化合物，或其药物可用的盐，其特征在于，所述阳离子脂质化合物为选自如下结构所示化合物中的一种或多种：

、、

、、

、、

、、
<...

【专利技术属性】
技术研发人员：英博，王秀莲，
申请(专利权)人：苏州艾博生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32